[發(fā)明專利]一種可用作Wnt信號途徑激活劑的化合物及其制備與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310073332.8
• 申請日: 2013-03-07
• 公開（公告）號: CN104031055A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李林;汪勝;郝小江;潘巍峻;尹俊林;聶芬;陳鐸之
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海生命科學研究院;中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;C07D519/00;A61K31/4741;A61K31/473;A61P25/28;A61P19/02;A61P29/00;A61P19/10;A61P7/00
• 代理公司: 上海光華專利事務(wù)所 31219
• 代理人: 許亦琳;余明偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及可用作Wnt信號途徑激活劑的化合物及其制備與應(yīng)用。

背景技術(shù)

Wnt信號轉(zhuǎn)導途徑是一類在生物體進化過程中高度保守的信號轉(zhuǎn)導途徑,調(diào)節(jié)控制著眾多生命活動過程。在動物體早期發(fā)育中,Wnt信號決定背腹軸的形成、胚層建立、體節(jié)分化、組織或器官形成等一系列重要事件，并直接控制著增殖、分化、極化、凋亡與抗凋亡等細胞的命運[Clevers,H.and?R.Nusse,Wnt/beta-Catenin?Signaling?and?Disease.Cell,2012.149(6):p.1192-205]。Wnt蛋白的十幾個成員通過與細胞膜上不同的受體作用參與了不同的信號轉(zhuǎn)導途徑。這些途徑主要分為依賴于β-catenin/TCF轉(zhuǎn)錄復合物的經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導途徑（Wnt/β-catenin途徑）及不依賴于β-catenin/TCF轉(zhuǎn)錄復合物的非經(jīng)典Wnt信號轉(zhuǎn)導途徑（Wnt/Ca²⁺途徑和Wnt/JNK途徑）[Barker,N.and?H.Clevers,Mining?the?Wnt?pathway?for?cancer?therapeutics.Nature?reviews.Drug?discovery,2006.5(12):p.997-1014]。

對于Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導途徑的過程，我們可以從兩個狀態(tài)來理解。當這條途徑?jīng)]有被激活時，細胞質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)錄激活子β-catenin蛋白會被“降解復合物”所降解。在這個“降解復合物”中，Axin和APC（adenomatous?polyposis?coli）作為骨架蛋白，它們結(jié)合了能夠?qū)Ζ?catenin進行磷酸化修飾的激酶CK1α（casein-kinase1α）和GSK3（glycogen?synthase?kinase3）[Liu,C.,et?al.,Control?of?beta-catenin?phosphorylation/degradation?by?a?dual-kinase?mechanism.Cell,2002.108(6):p.837-47]。這兩種激酶依次對β-catenin蛋白的N端的特定位點進行磷酸化修飾，使得磷酸化的β-catenin能夠被泛素化E3連接酶β-Trcp識別，并對其繼續(xù)進行泛素化進而被蛋白酶體降解。這樣細胞質(zhì)及核內(nèi)的β-catenin始終維持在一個較低的水平，從而使得轉(zhuǎn)錄抑制因子結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子Tcf/Lef（T-cell?factor/lymphoid?enhancer?factor），阻礙了Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導途徑下游的目的基因的表達。當Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導途徑被激活時，即Wnt蛋白結(jié)合了七次跨膜受體Frizzled（Fz）和它的共受體LRP5/6（low-density?lipoprotein?receptor-related?protein5/6）。膜上Wnt-Fz-LRP5/6復合物的形成導致了骨架蛋白Dishevelled（Dvl）和七次跨膜受體Fz的細胞膜內(nèi)的區(qū)域結(jié)合進而促使了LRP5/6的磷酸化。受體LRP5/6的磷酸化進一步招募了Axin所結(jié)合的復合物（GSK3-Axin-CK1）和其磷酸化的細胞膜內(nèi)的區(qū)域結(jié)合[Zeng,X.,et?al.,A?dual-kinase?mechanism?for?Wnt?co-receptor?phosphorylation?and?activation.Nature,2005.438(7069):p.873-7.Mao,J.,et?al.,Low-density?lipoprotein?receptor-related?protein-5binds?to?Axin?and?regulates?the?canonical?Wnt?signaling?pathway.Molecular?cell,2001.7(4):p.801-9.]，導致了LRP5/6被多重磷酸化從而會招募更多的細胞質(zhì)內(nèi)的GSK3-Axin-CK1結(jié)合到受體LRP5/6細胞膜內(nèi)的區(qū)域。這樣就使得細胞質(zhì)中結(jié)合β-catenin的降解復合物的關(guān)鍵成員不斷減少，進而β-catenin不被磷酸化也即不被泛素化降解。細胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin就會不斷的累積并進一步運輸?shù)郊毎酥信c轉(zhuǎn)錄因子Tcf/Lef結(jié)合，激活Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導途徑下游的目的基因的表達。