[發明專利]一種M-PLGA-TPGS星型兩親性共聚物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310073217.0
• 申請日: 2013-03-07
• 公開（公告）號: CN103159959A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 梅林;陶偉;曾小偉;黃來強
• 申請（專利權）人: 清華大學深圳研究生院
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G63/08;C08G65/48;A61K47/34;A61L27/18;A61L31/06;A61L17/10
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及一種M-PLGA-TPGS星型兩親性共聚物及其制備方法與應用。

背景技術

生物可降解高分子材料作為藥用輔料，是藥物制劑的基礎材料和重要組成部分，因其具有良好的生物相容性和可降解性，被廣泛應用于靶向緩釋、控釋等給藥系統載體。

Vitamin?E?TPGS(TPGS)是聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯（D-α-tocopherol?polyethylene?glycol1000succinate）的簡稱，是維生素E的水溶性衍生物，由維生素E琥珀酸酯（TOS）的羧基與聚乙二醇1000（PEG1000）酯化而成，相對分子量約為1513，分子結構如下所示，已載入《美國藥典》。

TPGS已廣泛應用于藥物制劑、食品和化妝品研究中，TPGS是淡黃色的蠟狀固體，近乎無味，它是一種兩親分子，有一個親水的極性頭部和一個疏水的脂肪族碳鏈尾部分子，能溶于水，也能溶于大多數極性有機溶劑。

聚乙丙交酯共聚物（PLGA）是目前在國際上獲準臨床應用的緩控釋藥劑的主要載體材料，由丙交酯和乙交酯（美國FDA批準的要用佐料）按一定配比共聚得到，它兼有兩種材料的優勢，同時又能很好的彌補兩種材料的不足。PLGA具有良好的生物相容性、生物可降解性及抗張強度，在人體無毒，無積累，在生物醫學領域具有很誘人的應用前景和極高的商業價值。

甘露醇（Mannitol）是一種己六醇，因溶解時吸熱，有甜味，對口腔有舒服感，故更廣泛用于醒酒藥、口中清涼劑等咀嚼片的制造，其顆粒型專作直接壓片的賦形劑。易溶于熱水，溶于吡啶和苯胺，不溶于醚，在體內具有良好的生物相容性。其分子結構式如下所示：

與現有單一的線性高分子相比，星型高分子聚合物具有諸多物理、化學、生物等性能的改善：與相同分子量的線性高分子相比，星型高分子具有更小的流體力學體積、在溶液中的粘度要小、在血液中不易被阻滯、對藥物具有更高的包封率和載藥量，藥物釋放速度快等優異性能。（Mohammad?R?N,et?al.Polymer52(2011)2799和Cai?C,et?al.J.Polym.Sci.Pol.Chem.44(2006)2034）。

發明內容

本發明的目的是提供一種M-PLGA-TPGS星型兩親性共聚物及其制備方法。

本發明所提供的M-PLGA-TPGS星型兩親性共聚物，其結構式如式Ⅰ所示：

（式Ⅰ）

其中：m=10-200，具體可為11-36；n=5-100，具體可為5-15。

式Ⅰ中所述TPGS代表式Ⅱ所示的基團：

（式Ⅱ）

其中：p=23-140，具體可為23-46。

制備上述M-PLGA-TPGS星型兩親性共聚物的方法，包括下述步驟：

（1）M-PLGA的制備：以丙交酯單體、乙交酯單體和甘露醇引發劑為原料，在無水無氧且催化劑存在的條件下進行聚合反應，得到M-PLGA共聚物；

（2）TPGS的羧基化：以TPGS（聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯）、丁二酸酐（SA）或者馬來酸酐、以及催化劑為原料進行反應，反應結束后對得到的反應液用沉淀劑進行沉淀，過濾，將沉淀干燥，即得到羧基化的聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯（CTPGS）；

（3）M-PLGA-TPGS星型聚合物的制備：將M-PLGA、CTPGS和脫水縮合劑在催化劑的作用下進行反應，反應結束后對得到的反應液用沉淀劑進行沉淀，過濾，將沉淀干燥，即得到星型兩親性嵌段共聚物M-PLGA-TPGS。

其中，步驟1）中所述原料按照下述摩爾百分比投料：丙交酯單體2%-93%、乙交酯單體2%-94%、甘露醇引發劑0.1%-20%；優選投料比如下：丙交酯單體70%-93%、乙交酯單體5%-25%、甘露醇引發劑0.8%-15%。

步驟1）中所述催化劑選自下述至少一種：辛酸亞錫、異辛酸亞錫、有機胍（如醋酸四甲基二丁基胍）、牛磺酸、乙醇鐵、正丙醇鐵、金屬鋅、三丁基氯化錫、乙酰丙酮鐵、乳酸鋅、納米氧化鋅、異丙醇鐵和正丁醇鐵。所述催化劑的用量為所述丙交酯單體和乙交酯單體摩爾總量的0.01%-1%。

步驟1）中，所述聚合反應的反應溫度為140-180℃，優選145-155℃，反應時間為6-24小時，優選12-16小時。所獲得的M-PLGA共聚物的數均分子量Mn為5000-40000。