[發明專利]一種M-PLGA-TPGS星型兩親性共聚物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310073217.0
• 申請日: 2013-03-07
• 公開（公告）號: CN103159959A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 梅林;陶偉;曾小偉;黃來強
• 申請（專利權）人: 清華大學深圳研究生院
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G63/08;C08G65/48;A61K47/34;A61L27/18;A61L31/06;A61L17/10
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

1.式Ⅰ所示的共聚物：

（式Ⅰ）

其中：m=10-200，n=5-100；

式Ⅰ中所述TPGS代表式Ⅱ所示的基團：

(式II）

其中：p=23-140。

2.制備權利要求1中式Ⅰ所示的共聚物的方法，包括下述步驟：

（1）以丙交酯單體、乙交酯單體和甘露醇引發劑為原料，在無水無氧且催化劑存在的條件下進行聚合反應，得到M-PLGA共聚物；

（2）以聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯、丁二酸酐或者馬來酸酐、以及催化劑為原料進行反應，反應結束后對得到的反應液用沉淀劑進行沉淀，過濾，將沉淀干燥，得到羧基化的聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯CTPGS；

（3）將所述M-PLGA、CTPGS和脫水縮合劑在催化劑的作用下進行反應，反應結束后對得到的反應液用沉淀劑進行沉淀，過濾，將沉淀干燥，得到式Ⅰ所示的共聚物。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：步驟1）中所述原料按照下述摩爾百分比投料：丙交酯單體2%-93%、乙交酯單體2%-94%、甘露醇引發劑0.1%-20%；

步驟2）中所述原料按照下述摩爾百分比投料：TPGS5%-90%、丁二酸酐（SA）或者馬來酸酐5%-90%、催化劑5%-80%；

步驟3）中所述CTPGS和M-PLGA的摩爾比可為1-20:1。

4.根據權利要求2或3所述的方法，其特征在于：步驟1）中所述催化劑選自下述至少一種：辛酸亞錫、異辛酸亞錫、有機胍、?；撬?、乙醇鐵、正丙醇鐵、金屬鋅、三丁基氯化錫、乙酰丙酮鐵、乳酸鋅、納米氧化鋅、異丙醇鐵和正丁醇鐵；所述催化劑的用量為所述丙交酯單體和乙交酯單體摩爾總量的0.01%-1%；

步驟1）中，所述聚合反應的反應溫度為140-180℃，反應時間為6-24小時。

5.根據權利要求2-4中任一項所述的方法，其特征在于：所述方法還包括在步驟1）后步驟2）前對得到的M-PLGA共聚物進行純化的步驟，方法如下：將M-PLGA共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使M-PLGA共聚物沉淀、過濾，將沉淀于30-50℃真空干燥，即得到純化的M-PLGA共聚物。

6.根據權利要求2-5中任一項所述的方法，其特征在于：步驟2）中所述催化劑選自下述a）和b)中的任意一種或a）和b)按照摩爾比（0.1-2）:1組成的混合物：a）吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶（DMAP）；b)三乙胺、乙二胺、三乙烯二胺或四乙烯三胺；

步驟2）中所述反應的反應溶劑選自下述至少一種：二氧六環、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，其用量為反應物總質量的2-20倍；

步驟2）中所述反應的反應溫度為0-40℃，反應為16-48小時；

步驟2）中所述沉淀劑選自下述至少一種：乙醚、正庚烷和石油醚；步驟2）中對所述沉淀在真空條件下進行干燥，干燥的溫度為30-50℃，時間為12-48h。

7.根據權利要求2-6中任一項所述的方法，其特征在于：步驟3）中，所述脫水縮合劑為N,N-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，其加入量為所述M-PLGA摩爾量的1-15倍；

步驟3）中，所述催化劑為吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，其加入量為所述M-PLGA摩爾量的0.01-10倍；

步驟3）中所述反應的反應溶劑選自下述至少一種：二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環和四氫呋喃，其用量為反應物總質量的2-20倍。

步驟3）中所述反應的反應溫度為0-40℃，反應時間為12-48小時，

步驟3）中所述沉淀劑選自下述至少一種：乙醚、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇；步驟3）中對所述沉淀在真空條件下進行干燥，干燥的溫度為30-50℃，時間為12-48h。

8.權利要求1中式Ⅰ所示的共聚物在制備藥物制劑中的應用。

9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于：所述藥物制劑為微粒制劑，優選載藥納米粒、載藥凝膠或載藥微球；所述藥物制劑為抗腫瘤藥物制劑和/或抗心血管病藥物制劑。

10.權利要求1中式Ⅰ所示的共聚物作為組織工程材料的應用。