[發明專利]一種含燈盞花素磷脂復合物的自乳化劑及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201310071542.3
• 申請日: 2013-03-06
• 公開（公告）號: CN103169657A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 萬江陵;周輝;劉衛;楊祥良;徐輝碧
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/48;A61K9/14;A61K9/16;A61K9/20;A61K47/48;A61K31/7048;A61P9/12;A61P9/10;A61P7/02;A61P9/00
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 曹葆青

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種以燈盞花素磷脂復合物為中間載體的自乳化劑及其制備方法和用途，該自乳化劑可顯著改善燈盞花素口服吸收，提高燈盞花素口服生物利用度。

背景技術

燈盞花素是從菊科植物燈盞細辛中提取的黃酮類物質，英文名Breviscapine或Erigeron?Breviscapus，主要有效成分是燈盞乙素(化學結構式見圖1)，其含量占總黃酮的95％以上。燈盞花素對于腦梗死、閉塞性動脈硬化、心肌梗死等心腦血管疾病具有顯著療效。但是，燈盞花素口服吸收非常差，比格犬口服絕對生物利用度僅為0.4％，綜合文獻報道分析，可能的原因包括水溶性差，親脂性弱，易被胃酸、腸道厭氧菌、肝藥酶等降解，體內轉化復雜，以及膜轉運蛋白對藥物的外排等。此外，燈盞花素臨床上需大劑量多次給藥，存在血藥濃度“峰谷”波動現象，療效不夠穩定。

中國專利文獻(CN1593449A)公開了“一種燈盞花素自乳化軟膠囊及其制備方法”，但是，由于燈盞花素脂溶性差，限制了自乳化制劑的載藥量，因此，該自乳化制劑無法滿足高劑量給藥，同時，其穩定性有待提高。中國專利文獻(CN101862306A)公開了一種“新型難溶性藥物口服固體自乳化制劑及其制備方法”，在藥物自乳化體系中加入促過飽和物質，可在一定程度上提高自乳化劑的載藥量。但是，促過飽和物質是在藥物分散之后發揮作用，增溶能力有限，難以根本解決燈盞花素脂溶性差的問題。另外，依靠促過飽和技術制備的自乳化劑很可能面臨著重分散后藥物再析出的問題。

因此，有必要研究開發新型給藥系統改善燈盞花素的脂溶性，提高制劑中燈盞花素的載藥量；同時，克服目前燈盞花素制劑口服吸收差的難題，有效提高燈盞花素口服生物利用度，延長藥物有效作用時間，提高藥物療效。

發明內容

本發明的目的是提供一種含燈盞花素磷脂復合物的自乳化劑及其制備方法和用途，自乳化劑能夠增加燈盞花素的溶出度，促進燈盞花素穿透上皮細胞，并在一定程度上促成藥物的淋巴轉運，減少藥物的肝臟首過代謝，從而提高燈盞花素的口服生物利用度。

本發明提供的一種含燈盞花素磷脂復合物的自乳化劑，以質量百分比計，各組分含量為：燈盞花素0.1～16％，磷脂0.1～32％，油相20～70％，表面活性劑10～50％，余量為助表面活性劑；各組分優選的含量為：燈盞花素1～12％，磷脂2～24％，油相40～60％，表面活性劑20～40％，余量為助表面活性劑。

上述的含燈盞花素磷脂復合物的自乳化劑的制備方法，該方法包括下述步驟：

(1)稱取處方量的燈盞花素和磷脂，加入有機溶劑分散藥物，所述有機溶劑可選乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮中的一種或數種，優選四氫呋喃、甲醇和乙醇；調整溶液中藥物濃度處于2～20mg/mL，優選5～10mg/mL；于40～60℃水浴中加熱回流0.5～3h，旋轉蒸發除去有機溶劑，得到燈盞花素磷脂復合物；(2)取適量燈盞花素磷脂復合物加入處方量的油相中，30～80℃水浴攪拌0.5～5h，再加入處方量的表面活性劑和助表面活性劑，繼續攪拌直至完全均勻，即得。

上述液態自乳化制劑能夠直接灌裝成軟膠囊應用；所述固態自乳化劑能夠進一步制成散劑、顆粒劑、微丸、片劑的應用；所述含燈盞花素磷脂復合物的自乳化劑臨床上能夠用于治療高血壓、心肌缺血損傷、腦血栓等心腦血管疾病。

本發明針對燈盞花素脂溶性差、口服生物利用度低等問題，創造性地提供了一種含燈盞花素磷脂復合物的自乳化劑技術方案，本發明將難溶性藥物燈盞花素首先制備為磷脂復合物，以燈盞花素磷脂復合物作為中間載體，進一步制備含燈盞花素磷脂復合物的自乳化劑。磷脂復合物可有效解決燈盞花素脂溶性差的難題，并顯著提高自乳化制劑的載藥量。與現有技術比較，顯示出以下技術進步：

(1)利用磷脂復合物技術有效解決了燈盞花素脂溶性差的問題，同時提高了燈盞花素在自乳化劑中的載藥量。

(2)利用自乳化制劑技術，增加燈盞花素的溶出度，同時，自乳化劑中的特殊輔料可在一定程度上抑制膜轉運蛋白對藥物的外排，促進藥物透膜吸收，并在一定程度上促成藥物淋巴轉運，減少藥物的肝臟首過代謝，從而有效提高燈盞花素的口服生物利用度。

(3)本發明方案提供的固態自乳化劑具有良好的緩釋性能，可以延長藥物的腸道滯留時間，有利于提高藥物口服吸收。

(4)本發明提供的技術方案制備工藝簡單，條件溫和，適于工業化生產，具有很好的開發應用前景。