[發(fā)明專利]藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310070356.8
• 申請日: 2013-03-06
• 公開（公告）號: CN104027791A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 曹金全;蘇正興;王端統(tǒng);王曉微;劉杰
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江海正藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K9/19;A61P17/16;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體進(jìn)說涉及包含CBLB612或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物，更具體地說，本發(fā)明涉及包含作為活性組分CBLB612或其藥學(xué)上可接受鹽、特定的賦形劑、額外的pH調(diào)節(jié)劑或緩沖鹽體系、穩(wěn)定的pH為5.0～8.0的藥物凍干組合物。

背景技術(shù)：

本發(fā)明的組合物包含作為藥物活性組分的具有式I結(jié)構(gòu)的CBLB612酯質(zhì)多肽或其藥學(xué)上可接受鹽。CN101242852A公開這種酯肽作為NF-κB誘導(dǎo)物在保護(hù)哺乳動物免受應(yīng)激暴露(例如放療和癌癥治療)中的用途。CBLB612是在優(yōu)

式I

化先導(dǎo)化合物過程中產(chǎn)生的一個合成新型結(jié)構(gòu)脂肽分子，這種分子結(jié)構(gòu)上模仿天然存在的支原體抗凋亡因子。作為人類菌群的天然產(chǎn)物，這些因子作為藥物時可能不會產(chǎn)生不良的急性炎癥反應(yīng)。它的結(jié)構(gòu)就是一個含有一個修飾基團(tuán)(棕櫚酸酯)的十肽化合物，為酯質(zhì)多肽。主要通過激活TLR2/TLR6受體復(fù)合物和隨后的NF-κB的信號，從而抑制正常細(xì)胞由應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡活動。CN101242852A公開這種酯肽有助于保護(hù)造血(HP)系統(tǒng)，增加小鼠和猴子接觸致死劑量輻射后的生存率。通過研究具有防輻射性能的CBLB612發(fā)現(xiàn)，CBLB612除在癌癥治療的多種模式放射和化療中選擇性地保護(hù)健康組織外，還與其能誘導(dǎo)和調(diào)動造血干細(xì)胞(HSC)到外周血液中有關(guān)。通過TLR2依賴誘導(dǎo)一些細(xì)胞因子，包括G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)等。CBLB612的造血干細(xì)胞誘導(dǎo)程度提示該化合物潛在的應(yīng)用遠(yuǎn)比輻射保護(hù)本身更為廣泛。對造血干細(xì)胞的積極影響有助于其作為造血系統(tǒng)的一個保護(hù)劑的效力。

初步研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CBLB612具有和CBLB-502相似的特性外，還能在老鼠和猴子中刺激造血干細(xì)胞(HSC)的增殖，并誘使它們從骨髓流通到外周血液。在小鼠和猴實驗中，CBLB612的療效超過G-CSF的療效和G-CSF+AMD3100(Genzyme公司的Mozibil)聯(lián)合的療效。這種化合物對造血干細(xì)胞的積極影響有助于其作為造血系統(tǒng)的一個保護(hù)劑的效力。CBLB612的造血干細(xì)胞誘導(dǎo)程度提示該化合物潛在的應(yīng)用遠(yuǎn)比輻射保護(hù)本身更為廣泛，預(yù)計，這種化合物還將被開發(fā)成為一個輔助治療癌癥的重要治療劑。更為重要的是CBLB612結(jié)構(gòu)更優(yōu)化，分子更小，毒副作用更低，聯(lián)合用藥使用更安全，治療窗口更寬，開發(fā)前景良好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了CBLB612藥物組合物，所述的組合物克服了CBLB612酯質(zhì)多肽對光、濕、熱，堿等不穩(wěn)定的缺點，合理開發(fā)出經(jīng)胃腸外途徑給藥的組合物劑型，可以是凍干組合物，用于抗輻射輔助用藥或抗腫瘤藥物輔助用藥。

CBLB612為酯質(zhì)多肽，系美國克里弗蘭生物實驗室開發(fā)新化合物，可作為NF-κB誘導(dǎo)物保護(hù)哺乳動物免受細(xì)胞凋亡等。本發(fā)明人對其溶解度進(jìn)行了深入的研究結(jié)果顯示：CBLB612在水中易溶解，在0.1M氫氧化鈉中溶解，在0.1M鹽酸中極微溶、在甲醇、乙腈、乙醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、異丙醇、叔丁醇中不溶。本申請人又對CBLB612進(jìn)行強降解試驗研究，結(jié)果表明：CBLB612穩(wěn)定性不好，對光、濕、熱，堿等敏感性，同時還研究CBLB612在不同pH下的穩(wěn)定性，實驗結(jié)果見表1。試驗研究結(jié)果表明：CBLB612溶液在2～8℃條件下穩(wěn)定性較25℃穩(wěn)定；其在2～8℃條件下穩(wěn)定pH范圍為pH5.0～8.0。

表1CBLB612在不同PH溶液中穩(wěn)定性

通過上述研究，活性物質(zhì)酯質(zhì)多肽CBLB612在室溫下水溶液的穩(wěn)定性相對較差，在研究過程發(fā)現(xiàn)，通過加入一定賦形劑以及采用緩沖鹽體系，可以增強其溶液的穩(wěn)定性，更優(yōu)選的是將該液體組合物進(jìn)行冷凍干燥，制備成凍干組合物，能進(jìn)一步增強其穩(wěn)定性以及長的存儲期限。

因此，本發(fā)明提供的藥物凍干組合物，其包含：

a)CBLB612或其藥學(xué)上可接受的鹽；

b)凍干賦形劑；

c)能將所述組合物的pH值調(diào)節(jié)為5.0～8.0的pH調(diào)節(jié)劑或緩沖體系。

本發(fā)明藥物凍干組合物中pH調(diào)節(jié)劑或緩沖體系的用量優(yōu)選低于0.5摩爾當(dāng)量的所述CBLB612。

賦形劑由一種或多種賦形劑組成，在本發(fā)明中優(yōu)選海藻糖、蔗糖、甘露醇、甘氨酸或其混合物，更優(yōu)選為海藻糖、蔗糖或其混合物。本發(fā)明優(yōu)選賦形劑與CBLB612或其藥學(xué)上可接受鹽的質(zhì)量比1∶1～1000∶1，更優(yōu)選5∶1～50∶1。