[發(fā)明專利]一種依諾肝素鈉注射液及其制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310067301.1
• 申請日: 2013-03-02
• 公開（公告）號: CN104013570B
• 公開（公告）日: 2017-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙志全;蔣新利;馮中
• 申請（專利權(quán)）人: 山東新時代藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/727;A61K47/22;A61K47/18;A61P7/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種依諾肝素鈉注射液及其制備工藝。

背景技術(shù)

依諾肝素鈉是一種低分子肝素的鈉鹽，系由豬小腸黏膜提取的肝素經(jīng)芐基酯化后，堿降解獲得的硫酸氨基葡聚糖片段的鈉鹽，為多糖混合物，平均分子量為4500道爾頓左右。1933年獲得FDA批準，在美國上市，其主要作用機制在于通過與抗凝血酶及其復(fù)合物結(jié)合，抑制Xa因子和IIa因子的活性，其主要適應(yīng)癥包括:預(yù)防活動受限患者發(fā)生的深度靜脈血栓、預(yù)防腹部手術(shù)收存在血栓栓塞并發(fā)癥患者的深度靜脈血栓、與阿司匹林合用預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛和無Q波心肌梗塞患者發(fā)生的動脈血栓、與華法林合用用于無肺栓塞的急性深度靜脈栓塞的患者、由各種原因引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、也用于血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標本或器械的抗凝處理。

依諾肝素鈉具有較強的抗Xa活性和較低的抗IIa活性，因此相對于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用時間長、使用方便和出血作用少的優(yōu)點。由于普通肝素在臨床使用上的不便和具有較大的副作用，因此依諾肝素鈉在臨床上使用量遠遠大于肝素鈉。

通過對依諾肝素鈉結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的分析，發(fā)現(xiàn)其主鏈上不飽和的半縮醛結(jié)構(gòu)，使依諾肝素鈉對熱和氧化劑極不穩(wěn)定，致使依諾肝素鈉制劑在放置過程中，發(fā)生變質(zhì)。

依諾肝素鈉注射液通常的生產(chǎn)工藝為：將依諾肝素鈉原料溶解在冷卻后的注射用水中，然后無菌過濾和灌裝，最后檢查、包裝。按上述工藝生產(chǎn)出來的依諾肝素鈉注射液的pH、顏色和活性穩(wěn)定性方面較差，特別是加速實驗過程中，加速實驗后期，藥液呈現(xiàn)穩(wěn)定性不好的情況，包括pH出現(xiàn)較大幅度的下降、顏色發(fā)生明顯變化、藥液效價降低等，因此按照普通無菌工藝生產(chǎn)的注射液存在一定的質(zhì)量問題。

專利CN102085178A通過氮氣保護和pH調(diào)節(jié)工藝來增加溶液的穩(wěn)定性，但實際操作繁瑣，給生產(chǎn)帶來不便的同時并不能從根本上解決水中氧含量的問題，導(dǎo)致溶液顏色在長期放置和加速試驗中逐漸加深，引起活性下降。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于傳統(tǒng)工藝并不能很好的解決依諾肝素鈉注射液穩(wěn)定性的問題，發(fā)明人通過大量試驗篩選，找到有效解決現(xiàn)有技術(shù)中存在問題的途徑。

本發(fā)明的目的在于提供一種性質(zhì)穩(wěn)定的依諾肝素鈉注射液。

所述注射液是將添加指定類型的抗氧劑和調(diào)節(jié)pH工藝應(yīng)用于依諾肝素鈉注射液的制備。

所述的抗氧劑包含適量的維生素C和L-半胱氨酸。

維生素C又稱抗壞血酸，是水溶性抗氧化劑，也是血漿中最有效的抗氧化劑，維生素C不僅有抗氧化作用，在一定條件下也有促氧化作用。試驗發(fā)現(xiàn)L-半胱氨酸的加入，與VC相互協(xié)作，有效的減低了溶液中氧的含量，對依諾肝素鈉注射液的穩(wěn)定性有很好的提高作用。

所述的依諾肝素鈉注射液由依諾肝素鈉、維生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH為5.5-7.5；

其中，所述的pH調(diào)節(jié)劑為HCl、醋酸或NaOH；

抗氧化劑加入量過小，抗氧化效果甚微；抗氧化劑加入量過大，影響藥效，因此依諾肝素鈉、維生素C和L-半胱氨酸的重量比為1:（0.01-0.1）:（0.01-0.1）；優(yōu)選為1:（0.01-0.05）:（0.01-0.05）；進一步優(yōu)選為1:0.05:0.05。

不同初始pH的依諾肝素鈉注射液在室溫下放置變化情況，如下表所示：

本發(fā)明發(fā)明人按照實施例3的方案制備不同起始pH的注射液，在室溫下放置不同的時間，考察了其對應(yīng)的pH和效價的變化，如表I和表II所示。

表I試驗編號