[發明專利]磷酸鈣/有機物復合納米顆粒的制備方法

有效

• 申請號: 201310066917.7
• 申請日: 2013-03-04
• 公開（公告）號: CN103100087A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 朱英杰;趙新宇;陳峰
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海硅酸鹽研究所
• 主分類號: A61K47/32
• 分類號: A61K47/32;A61K47/02;A61K31/337;A61P35/00;A61L27/40
• 代理公司: 上海瀚橋專利代理事務所(普通合伙) 31261
• 代理人: 曹芳玲;鄭優麗

技術領域

本發明涉及磷酸鈣/有機物復合納米顆粒的制備方法，采用帶有相反電荷的聚電解質高分子作為調控劑，通過自組裝的方法合成了磷酸鈣/有機物復合納米顆粒。本發明屬于生物材料制備、藥物傳輸、組織工程、骨缺損修復等領域。

背景技術

在許多醫學領域如組織工程、骨缺損修復以及藥物傳輸等對藥物載體材料具有龐大的需求。目前，有機藥物載體材料已經被廣泛研究，但有機材料具有熱穩定性差、化學穩定性差和在體內容易被免疫細胞吞噬等缺點。無機生物材料由于其穩定性好和易調控等優點而被廣泛研究。在眾多無機生物材料中，磷酸鈣材料是人的骨骼和牙齒的主要無機成分，所含鈣和磷元素是細胞生長所必需的營養元素，其具有良好的生物活性、生物相容性、生物可降解性，以及天然無毒性和不易被免疫細胞吞噬等優點，因此，磷酸鈣材料是理想的無機藥物載體材料。納米結構磷酸鈣藥物載體材料具有比表面積大、藥物裝載量高以及藥物緩釋時間長等優點，應用于臨床治療中，可以實現藥物在有效治療濃度范圍內的緩慢釋放，從而降低藥物的毒副作用，提高藥物療效。

磷酸鈣/有機物復合物納米材料是一類重要的生物材料，此類材料結合了有機物和無機鈣磷酸鹽的優良性能。近年來，已發展了一些制備磷酸鈣/有機物復合物納米材料的方法，例如物理共混法、原位聚合法、原位生長法、共沉淀法和電化學沉積法等。但多數的方法是將有機物的聚合以及無機鈣磷酸鹽納米粒子的形成這兩個過程分離，而導致復合材料兩相不能均勻分散復合，且磷酸鈣納米粒子的團聚現象也會比較嚴重，這些問題制約了磷酸鈣/有機物復合物納米材料的性能和應用。因此探索磷酸鈣/有機物復合物納米材料新的制備方法具有重要的科學意義和應用價值。

對此，本申請人的在前的一個專利CN101623266B公開一種磷酸鈣/嵌段共聚物復合多孔納米球及其制備方法，其將生物相容性和可降解性較好的嵌段共聚物溶解在水中自組裝形成膠束，以此膠束為模板，使得磷酸鈣在特定位置進行成核生長，從而制得磷酸鈣/嵌段共聚物復合多孔納米球。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的制備磷酸鈣/有機物復合納米顆粒的方法，采用帶有相反電荷的聚電解質高分子作為調控劑，通過自組裝的方法合成了磷酸鈣/有機物復合納米顆粒。

本發明提供一種磷酸鈣/有機物復合納米顆粒的制備方法，包括：將溶解有陽離子聚電解質和可溶性磷酸鹽的水溶液A，和溶解有陰離子聚電解質和可溶性鈣鹽的水溶液B混合攪拌；以及將所得沉淀分離、洗滌和干燥得到所述磷酸鈣/有機物復合納米顆粒。

本發明以可溶性鈣鹽和可溶性磷酸鹽為鈣源和磷源，原料來源方便易得、廉價，采用帶有相反電荷的聚電解質高分子作為調控劑，通過自組裝的方法合成了磷酸鈣/有機物復合納米顆粒。所制備的磷酸鈣/有機物復合納米顆粒具有尺寸小、尺寸分布均勻和膠體穩定性好等特點。本發明還具有工藝簡單、快速、成本低、環境友好和形貌可控等優點，是一種適合規模化生產的制備方法，對擴展磷酸鈣類生物材料的制備具有重要的科學意義和應用價值。

本發明中，所述陽離子聚電解質可采用聚二甲基二烯丙基氯化銨。例如可采用重量百分含量為1–50wt.%的聚二甲基二烯丙基氯化銨水溶液。

本發明中，所述陰離子聚電解質可采用聚丙烯酸鈉。例如采用重量百分含量為1–50wt.%的聚丙烯酸鈉水溶液。

優選地，將所述水溶液B以3～30毫升/分鐘的速度滴加至中水溶液A中，控制混合液的pH為8-12，攪拌1～60分鐘。

較佳地，所述水溶液A中，可溶性磷酸鹽的摩爾濃度為0.001～1摩爾/升，陽離子聚電解質的重量百分含量為0.005～50wt%，更優選為0.005～20wt%；又，較佳地，所述水溶液B中，可溶性鈣鹽的摩爾濃度為0.001～1摩爾/升，陰離子聚電解質的重量百分含量為0.02～50wt%，更優選為0.02～20wt%。

本發明中，所述可溶性鈣鹽與可溶性磷酸鹽的摩爾比可為1:2～2:1。

本發明中，所述可溶性鈣鹽可為氯化鈣、硝酸鈣、或醋酸鈣或其任意混合物；又，所述可溶性磷酸鹽可為磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三銨、磷酸二氫銨、或磷酸氫二銨或其任意混合物。

本發明的制備方法還可以包括將制得的磷酸鈣/有機物復合納米顆粒加入到含有多烯紫杉醇藥物的有機溶液中，在20～40℃下，震蕩24～60小時后，將產物離心、洗滌、干燥后得到磷酸鈣/有機物納米顆粒載藥系統。