[發明專利]一種提高合成2-氧代-2-呋喃乙酸收率的方法

有效

• 申請號: 201310066569.3
• 申請日: 2013-03-01
• 公開（公告）號: CN103145656A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 張勝建;張永明;李偉;左學順;畢文君;張俊;季東超;李建偉
• 申請（專利權）人: 江蘇清泉化學有限公司;浙江大學寧波理工學院;浙江臺州清泉醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D307/54
• 分類號: C07D307/54
• 代理公司: 北京聿宏知識產權代理有限公司 11372
• 代理人: 吳大建;歐穎

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，具體地說是一種提高2-氧代-2-呋喃乙酸（呋喃酮酸）合成收率的方法。

背景技術

頭孢呋辛類抗菌藥自上世紀70年代上市以來，由于其良好的藥效和較低的毒副作用，一直是抗菌藥的佼佼者。隨著國內制藥業對頭孢呋辛原料藥生產技術的逐漸掌握，呋喃銨鹽作為頭孢呋辛鈉和頭孢呋辛酯的最重要中間體，成了許多生產廠家和科研院所相繼研究的熱點。

呋喃銨鹽合成最關鍵步驟為呋喃酮酸的合成；目前呋喃酮酸的合成方法主要有以下幾種。如CN102010390A介紹的合成路線從糠酸出發，用氯化亞砜氯化得到2-乙酰基甲酰氯，然后用氰化鈉或氰化鉀氰化，最后在酸性條件下水解得到產品。中南大學碩士學位論文中，劉佐周研究了兩種合成呋喃酮酸的方法，一種是高錳酸鉀氧化乙酰呋喃法，其反應收率為27.2%；另一種是糠醛與氰化鉀親核加成、水解、最后氧化得到呋喃酮酸，該路線總收率為17.3%。合成化學，15（6）795-797，2007介紹一種在相轉移催化劑存在下乙酰呋喃和苯甲醛羥醛縮合，后用高錳酸鉀氧化可以以60.4%的收率得到呋喃酮酸的方法。總體來說，這些合成方法路線長，操作復雜，總收率偏低，且使用了強氧化劑高錳酸鉀，劇毒品氰化鈉、氰化鉀等對環境和人體會產生巨大影響的物質。

而CN101538255A等以乙酰呋喃為原料，在酸性條件下，以硝酸酯或者亞硝酸鈉為肟化和氧化劑，反應完成后溶劑萃取分層，水相調pH值后萃取，加熱濃縮得到產品。此工藝步驟短、原料便宜易得、且相對環保，為最佳合成路線。但目前該路線的產品收率普遍不高于75%，研究者大多將反應配比、反應溫度、反應時間等條件的優化作為提高產率研究的重點，但如此使得的總產率提高總受到一定限制。

發明內容

本發明的發明人更換思路，朝著呋喃酮酸（2-氧代-2-呋喃乙酸）產品收率提高的目的，從原料及相關物質的回收再利用角度出發進行研究。發明人通過回收利用萃后油相中有價值的乙酰呋喃、呋喃酮酸及中間態來提高產品總收率；發明人發現，萃取后得到的油相中通過常壓或者減壓蒸餾濃縮來除去萃取用有機溶劑的過程會使得該中間態物質的結構遭到破壞和產生其它雜質，如回收利用則會將雜質帶入反應液中從而影響最終產品質量，即使使用更低的減壓蒸餾溫度該事實仍不可忽略，發明人進而想到需要采用其它的后處理過程來使得在去除有機溶劑的過程中使其得到最大的保留。

本發明中所述中間態物質（即由乙酰呋喃生產2-氧代-2-呋喃乙酸的中間產物）的結構式如下：

因此，本發明提供一種提高合成2-氧代-2-呋喃乙酸（呋喃酮酸）收率的方法，其特征在于，原料乙酰呋喃轉化得到的含2-氧代-2-呋喃乙酸的混合物先使用有機溶劑萃取，從萃后的水相中得到產物2-氧代-2-呋喃乙酸，而將萃后的油相中通入氣體、通過氣體吹掃除去萃取用的有機溶劑，除去有機溶劑后的萃后油相備用。

優選地，所述氣體吹掃的溫度為20～30℃，溫度太高會引起產品變質，溫度太低則吹掃溶劑速度太慢；所述氣體為氮氣、空氣或氬氣。在一個具體的實施方式中，萃取用有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿和甲基叔丁基醚中的一種或多種。

優選地，通過氣體吹掃除去萃取用的有機溶劑直至其中有機溶劑含量≤0.5wt%；另外，通過氣體吹掃除去的萃取用有機溶劑例如通過冷凝回收。

在本發明中，一種具體的實施方式是，除去有機溶劑后的萃后油相回套作為原料用于生成2-氧代-2-呋喃乙酸，該回套物料中包含乙酰呋喃、2-氧代-2-呋喃乙酸和由乙酰呋喃生產2-氧代-2-呋喃乙酸的中間產物。

本發明還提供一種2-氧代-2-呋喃乙酸的制備方法，其特征在于，先使用乙酰呋喃與亞硝酸鈉和鹽酸反應生成含2-氧代-2-呋喃乙酸的混合液，用酸或堿調節混合液pH值后用有機溶劑萃取，萃后的水相中得到產物2-氧代-2-呋喃乙酸，而將萃后的油相中通入氣體，通過氣體吹掃除去萃取用的有機溶劑，除去有機溶劑后的萃后油相回套作為原料用于生成2-氧代-2-呋喃乙酸。優選的是，其中用酸或堿調節混合液pH值為2～5；pH值過高會致使某些雜質的生成，pH值過低則在萃取時會將水相中的呋喃酮酸帶入有機相。在本發明呋喃酮酸的制備過程中，調節混合液pH值所用的酸可以為有機酸或無機酸，有機酸例如為醋酸或三氟醋酸，無機酸例如為鹽酸、硫酸或磷酸；所用的堿可以為堿土金屬的碳酸鹽或堿土金屬的氫氧化物。

本發明實現了乙酰呋喃、呋喃酮酸和中間態物質的回收再利用，提高原子利用率，減少了廢液、廢渣的產生，提高了呋喃酮酸的產品收率。

具體實施方式