[發明專利]側鏈帶有氨基的可生物降解聚氨酯及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201310066138.7
• 申請日: 2013-03-01
• 公開（公告）號: CN103172819A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發明（設計）人: 景遐斌;楊立新;謝志剛;黃宇彬;肖海華
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C08G18/66
• 分類號: C08G18/66;C08G18/32;C08G18/48;C08G18/42;C08G18/83;A61K47/34;A61K47/48;A61K45/00;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 長春菁華專利商標代理事務所 22210
• 代理人: 陶尊新

技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，具體涉及側鏈帶有氨基可生物降解聚氨酯及其制備方法和用途。

背景技術

醫用聚氨酯由軟段和硬段構成，結構中含有大量極性氨基甲酸酯基團，同時其特有的微相分離結構，賦予了醫用聚氨酯優良的力學性能和生物相容性，可以廣泛的應用在人工心臟、心臟瓣膜、人造血管、組織工程支架等醫用領域。盡管醫用聚氨酯具有良好的生物相容性，但是因為分子結構中缺少活性基團，不便于進一步提升聚氨酯的性質。為了更好的滿足特定醫用需求，如蛋白固定、組織工程和形狀記憶內置器件等，對醫用聚氨酯進行改性十分必要。改性方法一般分為物理改性和化學改性。物理改性指的是將添加物與聚氨酯物理共混，簡單易行，但是制品在使用過程中添加物會擴散出來，降低制品的穩定性，滿足不了長期治療的需求。與物理改性不同，化學改性可以獲得穩定性好的制品。化學改性分為表面接枝和結構設計。表面接枝通過化學的途徑，在聚氨酯的表面接枝上活性物質。結構設計通過在合成的過程中使用帶有功能基團的多羥基擴鏈劑和多異氰酸酯，得到側鏈帶有羧基、羥基、疊氮和雙鍵等功能基團的聚氨酯，通過進一步修飾，接枝上生物活性分子。醫用聚氨酯材料按照穩定性來分，可以分為非降解和降解型聚氨酯，降解型聚氨酯有可降解的軟段和/或硬段構成，降解型聚氨酯可以滿足短期治療的要求，如藥物釋放，組織工程支架及粘合劑等。

近些年來，聚氨酯在藥物載體方面的應用得到研究人員的關注。目前，已經設計合成出聚氨酯納米載藥體系，相繼開發出溫度、酶、pH等敏感的藥物可控傳輸體系，實現了在局部的可控釋放。眾所周知，靶向治療是人們期待的治療方法，可以顯著提高治療的效果，降低毒副反應。靶向分為被動靶向和主動靶向。被動靶向通過EPR作用實現藥物在病灶部位的富集，主要決定于藥物的尺寸大小，主動靶向通過特定的相互作用實現藥物向指定器官、病灶或病變細胞的輸送，從而實現對腫瘤的特異性治療。通常使用的靶向配體有葉酸，糖和穿膜肽，轉鐵蛋白和抗體等，分別與癌細胞的相關受體、抗原特異性識別和結合，通過受體介導的內吞使藥物在靶向部位富集。靶向治療可以在提高藥物的利用率的同時減輕患者的痛苦，也有助于克服治療過程中產生的多藥耐藥性問題。眾所周知，腫瘤顯現很高的乳糖攝取能力和利用率。很多種糖類，如支鏈淀粉，甘露糖，多糖和乳糖等，可以作為靶向配體用來制備抗腫瘤藥物。RGD分為線性和環狀結構，研究表明環狀RGD具有更好的靶向作用。葉酸受體在腫瘤細胞表面過表達，通過葉酸靶向可以提高治療效果。

到目前為止，具有主動靶向作用的可生物降解聚氨酯材料作為藥物載體方面的應用還未見報道。

發明內容

本發明的目的是為了提供一種側鏈帶有氨基可生物降解聚氨酯及其制備方法和用途，該聚氨酯可作為藥物載體使用，且該聚氨酯具有較高的穩定性和良好的生物相容性。

本發明首先提供一種側鏈帶有氨基的可生物降解聚氨酯，該聚氨酯由軟段和硬段構成，所述的軟段為可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇，硬段由脂肪族二異氰酸酯和擴鏈劑構成，硬段上帶有自由的或被保護的氨基，結構式如下：

式中，R₁為脂肪族二異氰酸酯，為可生物降解聚酯或為可生物降解聚醚，R₂為H或氨基的保護基團，x=1～5，y=1～50。

優選的是，所述的可生物降解聚酯二醇為聚丙交酯二醇，聚己內酯二醇，聚乙交酯二醇，聚碳酸酯二醇，或者是丙交酯、乙交酯、己內酯和脂肪族環狀碳酸酯的二元或三元無規共聚物二醇。

優選的是，所述的可生物降解聚醚二醇為聚乙二醇、聚氧化丙烯-氧化乙烯二元醇或聚四氫呋喃二元醇。

優選的是，所述的脂肪族二異氰酸酯為六次甲基二異氰酸酯（HDI）、1,4-丁烷二異氰酸酯（BDI）、異佛爾酮二異氰酸酯（IPDI）、二環己基甲烷二異氰酸酯(H12MDI)或賴氨酸衍生物二異氰酸酯（LDI）。

優選的是，所述的氨基的保護基團為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Z)、2-氯芐氧羰基(Cl-Z)或芴甲氧羰基（Fmoc）。

本發明還提供上述側鏈帶有氨基的可生物降解聚氨酯的制備方法，具體如下：

Ⅰ當R₂為氨基的保護基團時，步驟如下：

(1)將可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇溶解于溶劑中，加入脂肪族多異氰酸酯和催化劑，在70～90℃條件下反應0.5～5小時，獲得異氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液；