[發明專利]炎琥寧合成方法

無效

• 申請號: 201310063923.7
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN103113331A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 楊成甫;鄧曦;崔陽文
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 高蕓;梁鑫

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及炎琥寧合成方法。

背景技術

炎琥寧，是由穿琥寧與堿或者鈉鹽反應得到的穿心蓮琥珀酸半酯鉀鈉鹽，通用名為注射用炎琥寧，商品名為志力。本品具有清熱解毒及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。

注射用炎琥寧英文名為：Potassium?Sodium?Dehydroandroan?drographolide?Succinate?for?Injection，主要成份為炎琥寧，化學名稱為：14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內酯-3,19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。分子式為：C₂₈H₃₄KNaO₁₀·H₂O，分子量為：610.68。

目前炎琥寧的合成方法主要有如下公開文獻報道：

在“穿琥寧的合成”[黑龍江科技信息，2010年21期]報道了穿琥寧鈉鹽的制備工藝，方法如下：氮氣保護下，將95g穿琥寧懸浮于250mL稀乙醇溶液中，再滴加14g的250mLNaHCO₃稀溶液。先常壓反應，再減壓反應，活性炭脫色濾過后，加入到5000mL丙酮中，得白色絮狀沉淀，在氮氣保護下抽濾，干燥后得到收率82%的穿琥寧鈉鹽。該方法中，為了避免氧化、降解反應，整個過程中用氮氣保護而不加入任何抗氧化劑，但是在成鹽反應中用的溶劑投料系數較大，同時收率也不理想。

中國專利CN1927854A“炎琥寧的制備方法、炎琥寧制劑及其制備方法”中，是將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯在水中與KOH、KHCO₃或K₂CO₃反應后形成脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽后，用NaOH、NaHCO₃或Na₂CO₃的水溶液調節pH值至7～8，得到的炎琥寧再用大量乙醇和丙酮洗滌得粗品，粗品用活性炭脫色，95%乙醇結晶后用無水乙醇洗滌，真空干燥得到精制品。產品純度好，但溶劑投料系數較大，需用多種溶劑，操作繁瑣，增加了成本和能耗。

基于上述現狀，本發明的發明人欲尋求一種提高炎琥寧成品收率的方法，具體涉及其合成方法。

發明內容

本發明所解決的技術問題是提供一種提高炎琥寧合成收率的合成方法。

本發明炎琥寧合成方法，包括酯化反應和成鹽反應兩個步驟，酯化反應即為制備脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯，成鹽反應即為制備穿心蓮琥珀酸半酯鉀鈉鹽（即為炎琥寧）。

第一步，酯化反應：將穿心蓮內酯、琥珀酸酐、吡啶、無水亞硫酸鈉在減壓真空狀態下升溫反應，在溫熱水中溶解，低溫析晶得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯。即：酯化反應：將穿心蓮內酯、琥珀酸酐、吡啶、無水亞硫酸鈉在減壓真空狀態下梯度升溫反應，反應溫度為50℃～100℃，反應溫度優選80～90℃；反應后，置于水溫30～70℃的水中在30～70℃溶解，采用-10～15℃的條件低溫析晶，靜置過濾即得得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯。

所述的反應真空度為0.03MPa～0.1MPa；優選0.08MPa。

所述的穿心蓮內酯與琥珀酸酐的摩爾比為1:2～1:10；優選摩爾比為1:3～1:5。

所述的吡啶用量為穿心蓮內酯質量的0.5～2倍；優選吡啶用量為穿心蓮內酯質量的0.9～1.5倍。

所述的亞硫酸鈉用量為穿心蓮內酯質量的1%～10%；優選亞硫酸鈉用量為穿心蓮內酯質量的3%～6%。

所述的反應后用水溶解時水的用量為穿心蓮內酯質量的10～30倍；優選19～22倍。

所述的酯化反應所述的反應后用水溶解的水溫優選45～55℃。

所述的酯化反應優選采用0～5℃的條件低溫析晶。

所述的反應溫度優選80～90℃。

第二步，成鹽反應：

將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶于濃度≥95%v/v的乙醇溶液中，加入鉀鹽溶液，加熱，在70℃～100℃下反應（優選在78℃～85℃下反應），置于濃度≥95%v/v的乙醇溶液中靜置析晶得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽；將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為30～60℃的無水乙醇中，無水乙醇優選溫度45～55℃，加入鈉鹽溶液，在70～100℃回流反應后，置于無水乙醇中靜置析晶過濾，無水乙醇洗滌得到炎琥寧。

優選將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為45～55℃的無水乙醇中；

優選加入鉀鹽溶液，加熱，在78℃～85℃下反應。