[發明專利]炎琥寧合成方法

無效

• 申請號: 201310063923.7
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN103113331A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 楊成甫;鄧曦;崔陽文
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 高蕓;梁鑫

1.炎琥寧合成方法，包括酯化反應和成鹽反應兩個步驟，酯化反應為制備脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯，成鹽反應為制備脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽；其特征在于：步驟如下：

A、酯化反應：將穿心蓮內酯、琥珀酸酐、吡啶、無水亞硫酸鈉在減壓真空狀態下梯度升溫反應，反應溫度為50℃～100℃，反應溫度優選80～90℃；反應后置于水溫30～70℃的水中溶解，采用-10～15℃的條件低溫析晶，靜置過濾即得脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯；

B、成鹽反應：將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯制成脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽；

其中，步驟A中酯化反應：

所述的反應真空度為0.03MPa～0.1MPa；優選0.08MPa；

所述的穿心蓮內酯與琥珀酸酐的摩爾比為1:2～1:10；優選摩爾比為1:3～1:5；

所述的吡啶用量為穿心蓮內酯質量的0.5～2倍；優選吡啶用量為穿心蓮內酯質量的0.9～1.5倍；

所述的亞硫酸鈉用量為穿心蓮內酯質量的1%～10%；優選亞硫酸鈉用量為穿心蓮內酯質量的3%～6%；

所述的反應后用水溶解時水的用量為穿心蓮內酯質量的10～30倍；優選19～22倍。

2.根據權利要求1所述的炎琥寧合成方法，其特征在于：步驟A中酯化反應所述的反應后用水溶解的水溫優選45～55℃。

3.根據權利要求1所述的炎琥寧合成方法，其特征在于：步驟A中酯化反應采用0～5℃的條件低溫析晶。

4.根據權利要求1-3任一項所述的炎琥寧合成方法，其特征在于：步驟B中成鹽反應為將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯溶于濃度≥95%v/v的乙醇溶液中，加入鉀鹽溶液，加熱，在70℃～100℃下反應，置于濃度≥95%v/v的乙醇溶液中靜置析晶得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽；將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為30～60℃的無水乙醇中，加入鈉鹽溶液，在70～100℃回流反應，然后置于無水乙醇中靜置析晶過濾，無水乙醇洗滌得到穿心蓮琥珀酸半酯鉀鈉鹽；

優選將脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽溶于溫度為45～55℃的無水乙醇中；

優選加入鉀鹽溶液，加熱，在78℃～85℃下反應；

優選加入鈉鹽溶液，在75℃～80℃回流反應。

5.根據權利要求4所述的炎琥寧合成方法，其特征在于：所述的鉀鹽溶液和鈉鹽溶液均為近飽和溶液。

6.根據權利要求4所述的炎琥寧合成方法，其特征在于：所述的鉀鹽為KOH，K₂CO₃，KHCO₃中的至少一種，優選K₂CO₃或/和KHCO₃；所述的鈉鹽為NaOH，Na₂CO₃，NaHCO₃中的至少一種，優選Na₂CO₃。

7.根據權利要求6所述的炎琥寧合成方法，其特征在于：所述的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯與KOH或K₂CO₃或KHCO₃摩爾比為1:1～1:3；優選1:1～1:1.5；

所述的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽與NaOH或Na₂CO₃或NaHCO₃的摩爾比為1:0.3～1:2；優選為1:0.7～1:1。

8.根據權利要求4所述的炎琥寧合成方法，其特征在于：所述的濃度≥95%v/v的乙醇溶液，用于鉀鹽反應的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯質量的3～6倍；優選4～5倍；

所述的濃度≥95%v/v的乙醇溶液，用于鉀鹽溶解結晶的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯質量的5～15倍；優選7.5～8.5倍。

9.根據權利要求4所述的炎琥寧合成方法，其特征在于：所述的無水乙醇，用鈉鹽反應的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的2～6倍；優選3～4倍；

所述的無水乙醇，用于鈉鹽溶解結晶的溶劑用量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的4～8倍；優選5.5～6.5倍。

10.根據權利要求4所述的炎琥寧合成方法，其特征在于：所述洗滌用無水乙醇量為脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鹽質量的0.7～1倍。