[發(fā)明專利]一種喹啉酮化合物、制備方法及其藥物組合物和用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310063716.1
• 申請(qǐng)日: 2013-02-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103102302A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-05-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭一敏;王銳;胥秀英;張?jiān)屏?/a>;陳海芹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D215/233
• 分類號(hào): C07D215/233;A61K31/47;A61P1/04;A61P31/04
• 代理公司: 重慶博凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 50212
• 代理人: 張先蕓

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供一種喹啉酮化合物、其制備方法及含有它們的藥物組合物和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori）為一種定植于胃黏膜的革蘭氏陰性的螺桿菌，是造成慢性胃炎和消化性胃潰瘍的重要致病因素，世界衛(wèi)生組織已將其列為胃惡性腫瘤如胃黏膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤和胃腺癌的I類致癌因子。在全世界人群中H.pylori慢性感染率高達(dá)50%以上，發(fā)展中國(guó)家感染人群的比率甚至達(dá)到了70~90%。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)2001~2004年流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)幽門螺桿菌感染率為40%~90%，平均為59%；兒童感染率為25%~59%，平均40%，并平均每年以0.5%～1%的速度遞增。幽門螺桿菌感染性疾病已經(jīng)成為當(dāng)今世界最嚴(yán)重而緊迫的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。

由幽門螺桿菌引起的消化系統(tǒng)疾病的治療在臨床上越來(lái)越受到關(guān)注和重視，目前臨床上推薦應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+阿莫西林+克拉霉素的三聯(lián)療法，因療程長(zhǎng)、抗菌藥用量大，病人出現(xiàn)消化道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、甚至出現(xiàn)偽膜性腸炎等，導(dǎo)致病人的依從性減少，常不能完成整個(gè)療程，且隨時(shí)間的推延產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致應(yīng)用此方案的根除率逐漸降低，成為臨床上亟待解決問(wèn)題。疫苗研制成功為預(yù)防幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍帶來(lái)希望，但由于幽門螺桿菌抗原免疫原性很低，引起的免疫應(yīng)答有限，需要同時(shí)應(yīng)用佐劑（大腸桿菌熱敏毒素LT），佐劑的毒性又限制了臨床應(yīng)用，貼別是某些Hp蛋白與人蛋白具有高度同源性，口服可引起免疫反應(yīng)的疫苗量又可引起胃炎的加重，即免疫后胃炎，導(dǎo)致其依從性降低。中藥治療有一定效果，副作用比較小，但服藥時(shí)間較長(zhǎng)，僅適用于癥狀比較輕的患者，且治愈率低。因此，開(kāi)發(fā)抗幽門螺桿菌藥物已受到關(guān)注，并成為目前藥物研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。

自1962年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)含有4-喹啉酮母核的喹諾酮類抗菌藥萘啶酸以來(lái)，許多學(xué)者致力于研究開(kāi)發(fā)這類藥物，特別是近十余年來(lái)取得了飛躍進(jìn)展，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出第四代喹諾酮類藥物，用于治療革蘭氏陰性菌和部分革蘭氏陽(yáng)性菌，但這類藥物對(duì)治療幽門螺桿菌引起的消化系統(tǒng)疾病效果不理想。現(xiàn)有技術(shù)中，多份文獻(xiàn)公開(kāi)了喹啉酮及其用途。例如，CN1391896公開(kāi)了一種抗過(guò)敏的新型喹啉酮化合物，CN1150420公開(kāi)了4－喹啉酮衍生物及其鹽用于循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病，CN1056305公開(kāi)了一種新的4（1Ｈ）喹啉酮類衍生物用于治療心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病，而與本發(fā)明相關(guān)則只有CN1255853公開(kāi)的抗幽門螺桿菌用醫(yī)藥組合物中涉及的一種1-羥基-2-（2-反-壬烯基）-3-甲基-4（1H）-喹啉酮，但CN1255853中所述喹啉酮結(jié)構(gòu)、制備方法和功能作用與本發(fā)明不一樣。CN1255853所述喹啉酮結(jié)構(gòu)1位N被羥基化，2位被2-反-壬烯基取代。但是，并不能用于解決治療幽門螺旋桿菌引起的消化系統(tǒng)疾病的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題，提供一種可治療幽門螺旋桿菌引起的消化系統(tǒng)疾病的新型喹啉酮化合物及其制備方法。

本發(fā)明的另一目的是提供以此喹啉酮化合物獲取的藥物組合，并將其應(yīng)用于治療幽門螺旋桿菌引起的消化系統(tǒng)疾病。

解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種喹啉酮化合物；其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ，其名稱為2-十一烷基-3-甲基-4（1H）-喹啉酮，其化學(xué)式為C₂₁H₃₁NO，命名為美啉酮；

所述式Ⅰ喹啉酮化合物的制備方法，包括如下步驟：

1）取鄰氨基苯丙酮13mmol，月桂酰氯20mmol，置250ml雙頸圓底燒瓶中，加入吡啶18mmol，二氯甲烷60-80ml，在室溫下攪拌反應(yīng)4-20小時(shí)，加飽和氯化銨溶液60-100ml，取有機(jī)相，減壓濃縮，殘物硅膠柱層析，收集目的物，減壓濃縮，干燥，獲月桂酰氨基苯丙酮；

2）將步驟1）月桂酰氨基苯丙酮11mmol，置250ml雙頸圓底燒瓶中，加入叔丁基醇鈉30-40mmol，無(wú)水有機(jī)溶劑180-240ml,回流反應(yīng)4-36小時(shí)，減壓濃縮回收乙醇，加水100-200ml洗脫一次，殘物硅膠柱層析，收集目的物，減壓濃縮，干燥，獲2-十一烷基-3-甲基-4（1H）-喹啉酮，為式Ⅰ化合物。

進(jìn)一步，式Ⅰ化合物為無(wú)定形物或結(jié)晶型。