[發明專利]一類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體

有效

• 申請號: 201310062883.4
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN104017016B
• 公開（公告）日: 2017-04-05
• 發明（設計）人: 胡俊斌;陳清泉;施邢俊;應律
• 申請（專利權）人: 浙江星月藥物科技股份有限公司
• 主分類號: C07F7/10
• 分類號: C07F7/10;C07F7/08;C07D473/18
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦,王衛彬

技術領域

本發明具體的涉及一類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體。

背景技術

核苷酸類似物作為一個重要的化學類型，在藥物化學里面的已經得到的廣泛的關注。與其相關的研究已經造就了大批具有重要意義的藥物，尤其是在抗病毒領域。相當數量的抗艾滋病和抗乙肝藥物都來自于在該領域的深入研究。

全世界有3.5億～4.0億乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100萬患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我國有1.2億以上HBV感染者，占世界總數的1/3以上，居世界第1位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000萬例，而且這一數字目前正呈上升趨勢。慢性的乙肝病毒感染到現在為止還沒有能夠完全治愈的方法，患者需要長期或者終生（大多數情況下）進行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。目前乙肝的治療藥物中核苷類藥物的市場占有率過80％。在核苷類藥物中，恩替卡韋憑借其明顯的療效和良好的抗耐藥性，自2007年以來，已替代拉米夫定成為一線的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國百時美施貴寶公司研制，美國FDA于2005年3月29日批準上市。于2005年11月15日獲得國家食品藥品監督管理局SFDA批準中國上市。藥物專利已經于2008年到期。因為其合成難度巨大，其活性成分（API）目前價格高昂，生產廠家不多。

恩替卡韋的原料藥因為其巨大的合成挑戰，在科學界引起了廣泛的關注。關于恩替卡韋的合成方法學研究因此得到了深入發展。其中較有代表性的合成路線在沈國兵等所著的《恩替卡韋路線圖解》（中國醫藥工業雜志2007年38卷10期749-752頁）以及該論文所引用的文獻中有了詳細的綜合介紹。其他相關的文獻諸如但不限于CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN101781301A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN101863842A、CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102229608A、DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1以及這些文獻里面引用的其它文獻。

目前的絕大部分合成路線存在的較大問題,諸如當量使用Dess-Martin試劑，二蒎烯硼烷等比較昂貴的原料和試劑,實驗條件苛刻,分離步驟復雜,需要硅膠色譜柱分離等高成本的純化手段，不適合大生產。

其中相對較為實用的一條生產路線（WO2005118585）如下所示。該路線具有反應收率高、生產條件溫和、純化步驟簡單等特點，適合放大生產。但是也有其相應的缺陷，比如一些試劑諸如苯基二甲基氯硅烷生產困難導致價格高昂、高毒性試劑諸如三氟化硼的使用、以及在生產過程中絕大部分的中間體都是油狀液體所導致的純化困難。

與其相似的合成路線在文獻CN101050216A中作了詳細介紹,在成本上有較大改進，采用了價格較低的二苯基甲基氯硅烷作為起始原料。但是因為兩個苯環與硅原子相連所導致的巨大位阻效應使得該路線最后脫保護時依然無法避免使用高毒高污染的三氟化硼。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的恩替卡韋的合成方法反應條件苛刻、收率不高、對環境污染較大以及原料昂貴導致的生產成本巨大等缺陷，而提供了一類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體。本發明的制備方法原料廉價易得，反應條件溫和、副反應少、收率高、對環境污染小，中間體易于純化分離，適于工業化生產。

本發明首先提供了一種如式IV所示的恩替卡韋的中間體或其互變異構體IV’的制備方法，其包含下列步驟：溶劑中，在質子酸的作用下，將化合物V進行如下所示的脫去氨基保護基和羥基保護基的反應，即可；