[發(fā)明專利]一類恩替卡韋的中間體的制備方法，以及中間體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310062883.4
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN104017016B
• 公開（公告）日: 2017-04-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡俊斌;陳清泉;施邢俊;應(yīng)律
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江星月藥物科技股份有限公司
• 主分類號: C07F7/10
• 分類號: C07F7/10;C07F7/08;C07D473/18
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所31283
• 代理人: 薛琦,王衛(wèi)彬

1.一種如式IV或IV’所示的恩替卡韋的中間體的制備方法，其特征在于包含下列步驟：溶劑中，在質(zhì)子酸的作用下，將化合物V進(jìn)行如下所示的脫去氨基保護(hù)基和羥基保護(hù)基的反應(yīng)，即可；

其中，R^a為C₁~C₄的直鏈烷基；R^b表示苯環(huán)上的一個或多個選自鹵原子、甲氧基或者甲基的取代基或H；R^c為甲基；R₂為如下所示的取代基：

其中，R₂₁為取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C₆~C₁₀芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基為C₁～C₃烷基、鹵素和C₁～C₃烷氧基中的一種或多種，每類取代基的數(shù)目為一個或多個；所述的取代的C₆~C₁₀芳基中的取代基為C₁~C₃烷基、鹵素和C₁~C₃烷氧基中的一種或多種，每類取代基的數(shù)目為一個或多個；

Y為連接或不連接其他取代基的3~9個碳，從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的硅碳環(huán)；或者，Y為連接或不連接其他取代基的，總數(shù)為3~9個的碳原子和雜原子，從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的碳硅雜環(huán)，所述雜原子為O、S或N，雜原子的數(shù)目為1~3個；所述的取代中的取代基為C₁~C₃烷基；所述的硅碳環(huán)或碳硅雜環(huán)為一個環(huán)或者并在一起的兩個環(huán)。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：當(dāng)R^a為C₁～C₄的直鏈烷基時，所述的C₁~C₄的直鏈烷基為甲基。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的R₂為如下任一取代基：

取代基IVa中，n為0~2，p為0~2，q為1~2，X和Y獨(dú)立的為碳、氧或氮，R₄為C₁~C₃烷基，且R₄為一個或多個取代基；當(dāng)n為0時，X為碳，當(dāng)p為0時，Y為碳。

4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的取代基IVa為如下任一取代基：

5.如權(quán)利要求1、3或4所述的制備方法，其特征在于：

所述的R₂₁為如下任一取代基：

6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的溶劑為有機(jī)溶劑、水或它們的混合物，其中所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、乙腈、DMF和二甲基亞砜中的一種或多種；所述的質(zhì)子酸為鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸和甲磺酸中的一種或多種；質(zhì)子酸與化合物V的摩爾比為0.1~100；所述的反應(yīng)的溫度為0~100℃。

7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：質(zhì)子酸與化合物V的摩爾比為1~20；所述的反應(yīng)的溫度為20~80℃。

8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：通過下述方法制備所述化合物V，再制備化合物IV：

惰性氣體保護(hù)下，有機(jī)溶劑中，在四溴化鈦或四氯化鈦的作用下，將化合物VI和納斯特試劑進(jìn)行亞甲基化反應(yīng)，即可；

其中，R^a、R^b、R^c和R₂的定義同權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)中所述。

9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述的亞甲基化反應(yīng)中：所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚和叔丁基甲醚中的一種或多種；所述的納斯特試劑與化合物VI的摩爾比為0.5~10；所述的四溴化鈦或四氯化鈦與化合物VI的摩爾比為0.1~10；所述的亞甲基化反應(yīng)的溫度為-78~50℃。

10.如式V或VI所示的恩替卡韋的中間體化合物；或者如式IV所示的恩替卡韋的中間體化合物或其互變異構(gòu)體IV’：

其中，R^a、R^b、R^c和R₂的定義同權(quán)利要求1~7任一項(xiàng)中所述。