[發明專利]咖啡酸苯乙酯酚羥基保護衍生物的制備及其作為神經保護劑和抗腫瘤藥物的應用

無效

• 申請號: 201310061931.8
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN104016862A
• 公開（公告）日: 2014-09-03
• 發明（設計）人: 劉俊義;朱仁宗;張志麗;王孝偉;郭瑩;田超
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07C69/732
• 分類號: C07C69/732;C07C69/73;C07C205/57;C07C69/92;C07C69/78;C07C67/14;C07C201/12;A61K31/216;A61K31/24;A61K31/235;A61P25/00;A61P35/00;A61P25/28
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技術領域

咖啡酸苯乙酯的單羥基保護或雙羥基保護化合物制備方法，同時還涉及此類化合物在治療神經退行性疾病方面的神經保護作用和不同種類腫瘤方面的抑制腫瘤生長作用。?

背景技術

神經退行性疾病是一類慢性、進行性神經疾病。該類疾病主要包括老年性癡呆癥、帕金森病、Huntington舞蹈病、不同類型脊髓小腦共濟失調、齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮和肌萎縮側索硬化癥等。近年來，神經退行性疾病發病人數日益增多，例如，老年性癡呆癥在我國患病率達2％～5％，且每年新發病達1％。研究發現，神經退行性疾病是由多種不同原因導致的，包括神經元或神經膠質細胞不能提供充分的營養、谷氨酸受體活性過高、活性氧水平過高、代謝通路受損、線粒體能量產生減少、炎癥、病毒感染以及細胞核或線粒體DNA突變等，它們之間相互影響，最終導致神經功能失調和細胞死亡。由于作用機制復雜多樣，至今尚無有效成熟的方法和藥物防治該疾病。因此尋找一種高效且多靶點的藥物具有重要的社會意義和經濟價值。?

腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的異常病變。學界一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。惡性腫瘤的發病率和致死率很高。據《2012年中國腫瘤登記年報》披露，全國每年新發腫瘤病例約為312萬例，平均每天8550人，每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤。惡性腫瘤的治療目前多采用化學藥物療法?；熕幬镒饔脵C理主要是抑制細胞DNA合成等，多作用于全身范圍內，毒性反應強，副作用大多為影響胃腸道功能及造血功能，患者大多會出現惡心嘔吐、掉發、白細胞及血小板降低等癥狀，嚴重影響了患者的生活質量。因此，從可食用的天然材料中尋找新的選擇性高、毒副作用小的抗腫瘤藥物具有重要意義。?

咖啡酸苯乙酯(CAPE)，一種從天然蜂膠中提取的天然產物，具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、抗動脈粥樣硬化以及抗HIV-1整合酶等(ChenY.，Wang?S.，et?al.Anti-cancer?drugs.2001，12(2)，143-149)。?

最近，研究發現咖啡酸苯乙酯可以通過阻斷神經退行性損傷，發揮神經保護作用(Wei?X，Ma?Z.，Fontanilla?CV.，et?al.Neuroscience.2008，155(4)，1098-1105)，且對肌萎縮側索硬化癥具有獨到的療效。由于咖啡酸苯乙酯含有兩個酚羥基，在體內易發生代謝(Nicola?C.，Luana?K.，et?al.Joural?ofAgricultrual?and?Food?Chemistry.2007，55，3398-3407)，且酚羥基使藥物的脂溶性下降，不易透過血腦屏障，因此神經保護活性和治療范圍均受到一定的限制。?

根據最新的研究成果，我們發現，咖啡酸苯乙酯的抗腫瘤活性體現在其能夠有效抑制腫瘤血管的形成上，這與傳統的化療藥物作用機理明顯不同，是一種抑制腫瘤生長的新思路。但其直接作為抗腫瘤藥物使用存在著諸多缺陷。首先，咖啡酸苯乙酯的抗腫瘤活性并不十分令人滿意；其次，其酚羥基結構的存在會引起較強的胃部刺激性，從而降低患者的服藥順從度；再次，酚羥基和酯結構易在體內發生代謝，導致藥物穩定性差，生物利用度低。為改善上述不足，本專利申請采用對咖啡酸苯乙酯的羥基進行保護的方法。?

發明人以咖啡酸苯乙酯為先導化合物，設計對其兩個酚羥基進行多種不同的基團保護，使合成出的新化合物穩定性更強，脂溶性更強，胃部刺激性降低，生物利用度增加，同時希望能起到提高神經保護活性和抗腫瘤活性的作用。?

發明內容

本申請涉及從天然蜂膠中提取出來的咖啡酸苯乙酯的單羥基保護或雙羥基保護化合物，在治療神經退行性疾病方面的神經保護作用和不同種類腫瘤方面的抑制腫瘤生長作用，同時還涉及此類化合物的制備方法。?

本發明涉及以具有神經保護活性和抗腫瘤活性的咖啡酸苯乙酯為先導物，設計了一類新型結構化合物。針對咖啡酸苯乙酯含有兩個酚羥基，在體內不穩定易氧化成醌，從而導致生物利用度下降，神經保護活性和抗腫瘤活性不強的特點，將酚羥基進行多種不同基團的單羥基選擇性保護或雙羥基選擇性保護，可?改變酚羥基的代謝速度，提高其穩定性，從而增強神經保護活性和抗腫瘤活性。?