[發明專利]一種樹狀聚合物納米給藥載體靶向阿霉素及其制法

有效

• 申請號: 201310060955.1
• 申請日: 2013-02-27
• 公開（公告）號: CN103127525A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 楊燁;顧春艷;孫曉泉;陸美玲;萬禮;王旭立
• 申請（專利權）人: 萬禮;王旭立;楊燁
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/704;A61K9/14;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 北京愛普納杰專利代理事務所(特殊普通合伙) 11419
• 代理人: 王玉松

技術領域

本發明屬于一種抗腫瘤藥物，特別涉及一種樹狀聚合物納米給藥載體靶向阿霉素及其制法。

背景技術

基于樹形聚合物（PAMAM）制備的具有靶向作用的納米給藥載體是近年研究的熱點。中國專利CN?102657872A公開了一種氧化石墨烯/PAMAM/DTPA-Gd/PSCA抗體多功能材料及其制備方法，該材料是在納米氧化石墨烯薄片上共價修飾聚酰胺-胺樹枝狀大分子，利用上面的氨基修飾DTPA-Gd和PSCA抗體。中國專利CN101259284A公開了一種基于樹形聚合物肝靶向抗癌納米前藥系統、制備及用途。該發明是以遠端肝靶向基因（T）的聚乙二醇修飾PAMAM），以阿霉素（DOX）作為治療藥物，載體與阿霉素之間通過溶酶體可降解的共價鍵連接而得到前藥（T-PEG-PAMAM-DOX）。以PAMAM制備的現有納米給藥阿霉素中，主要是針對如肝癌等固體瘤，而以骨髓瘤為代表的液體瘤因為腫瘤細胞在身體各處分散，不能集中給藥處理，而難以進行靶向給藥。

發明內容

本發明提供了一種針對以骨髓瘤為代表的液體瘤的樹狀聚合物納米給藥載體靶向阿霉素，同時還提供了其制法。

本發明的一種樹狀聚合物納米給藥載體靶向阿霉素，靶向阿霉素的結構通式為：

PEG-b-PAMAM-hydrozone-（DOX）n

其中，PEG為分子量為1000-10000的聚乙二醇，b表示嵌段共聚物，PAMAM為2.5-6.5代的聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物，hydrozone為腙，n為2-32，DOX為阿霉素。

優選的靶向阿霉素的結構通式為：

PEG-b-PAMAM-hydrozone-（DOX）n

其中，PEG為分子量為5000的聚乙二醇，b表示嵌段共聚物，PAMAM為3代的聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物，hydrozone為腙，n為8，DOX為阿霉素。

本發明提供了靶向阿霉素的制法，包括如下步驟：

a)聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物同胱胺反應，得到如式I所示的中間體一：

PAMAM-S-S-PAMAM

（I）

b)中間體一在三(2-氯乙基)磷酸酯中，于pH7.0的條件下，與馬來酰亞胺基聚乙二醇單甲醚反應得到如式II所示的中間體二：

其中m=23-219；

c）通過在液相中的聚合反應在中間體二上接入巰基，即在PAMAM末端的或-NH₂，通過離子鍵連接巰基，得到如式（III）的所述納米給藥載體:

其中m=23-219；

反應的機理為：

d）阿霉素DOX與N-馬來酰亞胺基己酸酰肼反應，得到如下式（IV）所示的活化阿霉素；

e）活化阿霉素同所述納米給藥載體反應，得到如下式（V）的載體藥物：

其中m=23-219，Y代表如下結構：

優選的本發明靶向阿霉素的制法，

a)聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物同胱胺反應，得到如式VI所示的中間體一：

b)中間體一在三(2-氯乙基)磷酸酯中，于pH7.0的條件下，與馬來酰亞胺基聚乙二醇單甲醚反應得到如式VII所示的中間體二：

c）通過在液相中的聚合反應在中間體二上接入巰基，即在PAMAM末端的或-NH₂，通過離子鍵連接巰基，得到如式VIII所示的納米給藥載體：

d）阿霉素DOX與N-馬來酰亞胺基己酸酰肼反應，得到如下式（IV）所示的活化阿霉素；

e）活化的阿霉素同所述納米給藥載體反應，得到如下式（IX）的載體藥物：

本發明的靶向阿霉素的制法，其納米給藥載體的90%以上巰基被阿霉素取代，所述阿霉素的重量占整個靶向阿霉素的30%以上。