[發明專利]一種樹狀聚合物納米給藥載體靶向阿霉素及其制法

有效

• 申請號: 201310060955.1
• 申請日: 2013-02-27
• 公開（公告）號: CN103127525A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 楊燁;顧春艷;孫曉泉;陸美玲;萬禮;王旭立
• 申請（專利權）人: 萬禮;王旭立;楊燁
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/704;A61K9/14;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 北京愛普納杰專利代理事務所(特殊普通合伙) 11419
• 代理人: 王玉松

1.一種樹狀聚合物納米給藥載體靶向阿霉素，其特征在于，所述靶向阿霉素的結構通式為：

PEG-b-PAMAM-hydrozone-（DOX）n

其中，PEG為分子量為1000-10000的聚乙二醇，b表示嵌段共聚物，PAMAM為2.5-6.5代的聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物，hydrozone為腙，n為2-32，DOX為阿霉素。

2.如權利要求1所述的靶向阿霉素，其特征在于，所述靶向阿霉素的結構通式為：

PEG-b-PAMAM-hydrozone-（DOX）n

其中，PEG為分子量為5000的聚乙二醇，b表示嵌段共聚物，PAMAM為3代的聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物，hydrozone為腙，n為8，DOX為阿霉素。

3.如權利要求1所述的靶向阿霉素的制法，其特征在于，

a)聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物同胱胺反應，得到如式I所示的中間體一：

PAMAM-S-S-PAMAM

（I）

b)中間體一在三(2-氯乙基)磷酸酯中，于pH7.0的條件下，與馬來酰亞胺基聚乙二醇單甲醚反應得到如式II所示的中間體二：

其中m=23-219；

c）通過在液相中的聚合反應在中間體二上接入巰基，即在PAMAM末端的或-NH₂，通過離子鍵連接巰基，得到如式（III）的所述納米給藥載體:

其中m=23-219；

d）阿霉素DOX與N-馬來酰亞胺基己酸酰肼反應，得到如下式（IV）所示的活化阿霉素；

e）所述活化阿霉素同所述納米給藥載體反應，得到如下式（V）的靶向阿霉素：

其中m=23-219，Y代表如下結構：

4.如權利要求3所述的靶向阿霉素的制法，其特征在于，

a)聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物同胱胺反應，得到如式VI所示的中間體一：

b)中間體一在三(2-氯乙基)磷酸酯中，于pH7.0的條件下，與馬來酰亞胺基聚乙二醇單甲醚反應得到如式VII所示的中間體二：

c）通過在液相中的聚合反應在中間體二上接入巰基，即在PAMAM末端的或-NH₂，通過離子鍵連接巰基，得到如式VIII所示的納米給藥載體：

d）阿霉素DOX與N-馬來酰亞胺基己酸酰肼反應，得到如下式（IV）所示的活化阿霉素；

e）活化阿霉素同所述納米給藥載體反應，得到如下式（IX）的靶向阿霉素：

其中Y代表如下結構：

5.如權利要求3-4所述的靶向阿霉素的制法，其特征在于，所述靶向阿霉素的90%以上巰基被阿霉素取代，所述阿霉素的重量占整個所述靶向阿霉素的30%以上。

6.一種樹狀聚合物納米給藥載體靶向阿霉素在抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述靶向阿霉素的結構通式為：

PEG-b-PAMAM-hydrozone-（DOX）n

其中，PEG為分子量為1000-10000的聚乙二醇，b表示嵌段共聚物，PAMAM為2.5-6.5代的聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物，hydrozone為腙，n為2-32，DOX為阿霉素。

7.如權利要求6所述應用，其特征在于，一種樹狀聚合物納米給藥載體靶向阿霉素在抗液體腫瘤藥物中的應用，所述靶向阿霉素的結構通式為：

PEG-b-PAMAM-hydrozone-（DOX）n

其中，PEG為分子量為5000的聚乙二醇，b表示嵌段共聚物，PAMAM為3代的聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物，hydrozone為腙，n為8，DOX為阿霉素。

8.如權利要求6所述應用，其特征在于，一種樹狀聚合物納米給藥載體靶向阿霉素在抗骨髓瘤中的應用，所述靶向阿霉素的結構通式為：

PEG-b-PAMAM-hydrozone-（DOX）n

其中，PEG為分子量為5000的聚乙二醇，b表示嵌段共聚物，PAMAM為3代的聚酰胺-胺型樹枝狀高分子聚合物，hydrozone為腙，n為8，DOX為阿霉素。