[發明專利]單硝酸異山梨酯擇時緩釋微丸片釋藥系統及其制備方法

無效

• 申請號: 201310060610.6
• 申請日: 2013-02-27
• 公開（公告）號: CN103127000A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 劉岐;鄧天白;劉建平;朱家壁;鄭春麗
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/22;A61K31/34;A61K47/38;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種單硝酸異山梨酯擇時緩釋釋藥微丸片制劑及其制備方法。

背景技術

單硝酸異山梨酯是硝酸異山梨酯的主要生物活性代謝物，是一種治療冠心病和心絞痛的硝酸酯類藥物。臨床研究結果表明，該藥不但具有吸收迅速、無首過效應、生物利用度高、有效濃度范圍寬、藥物作用持續時間長、臨床療效高等特點，還具有個體差異小、毒性低等突出優點，是目前防治心絞痛最好的藥物之一。

臨床研究表明，心絞痛的發病具有時辰節律性。Von?Ammin?T研究發現心絞痛在上午6:00～10:00為高危期。此外，由于凌晨人體血漿中兒茶酚胺以及皮質醇濃度較高，從而導致心肌耗氧量增加和冠狀動脈血流阻力增加，心絞痛突發率較其它時段高，且入睡后心絞痛發作的愈后較白天發作更為嚴重，危險性更大。所以理想的給藥方案是既兼顧心絞痛發病的上午高危時段，又兼顧凌晨的突發時段。

普通的單硝酸異山梨酯片劑每日服用量為3次，雖然通過多次服藥可以維持一定的血藥濃度，但是患者的順應性較差，而且長時間的血藥濃度過高易導致人體耐藥性的增加。單硝酸異山梨酯緩釋片(中國專利申請號：200410030824.X)雖然減少了服藥次數，但是難以保證在上述時間段內具有有效血藥濃度，且制劑會存在突釋現象，對胃腸道產生刺激。

中國專利“一種新型擇時釋藥系統”(專利號：CN1385149A)、“口服藥用脈沖釋放劑型”(專利號：CN1284868C)是根據疾病時辰治療需要的定時釋藥給藥系統，前者采用膨脹-破裂原理制備了擇時速釋制劑，后者則采用的質子泵抑制劑的腸包衣技術。這兩種技術方案均為擇時速釋給藥系統，給藥后其有效血濃難以完全覆蓋心絞痛患者每天的高危發作時段及夜間的突發時段。此外，美國專利US4871549“Time-Controlled?explosion?systems?and?processes?for?preparing?the?same”亦為定時速釋給藥系統，也具有上述不足之處。

中國專利“擇時緩釋微丸及其制劑”(專利號：CN1682696A)、“新型口服擇時控釋系統”(專利號：CN1261533A)為定時緩釋給藥系統，前者是以空白微丸為丸芯包裹含藥層、膨脹層、控釋層等制備的載藥微丸產生擇時緩釋效果，其最終劑型為膠囊劑。該方案中膠囊劑的體積較大，不便于患者吞咽，且生產過程中灌裝膠囊的生產效率不僅較壓片工藝低，還需要較高的包裝成本來保證膠囊在儲存和運輸過程中的完整性。后者則是采用單劑量片芯利用多重包衣技術控制藥物釋放時間，使得藥物可以在特定的時間內釋放出來。但是該方案采用單劑量片劑，受胃腸道環境影響較大，可能會造成劑量突釋現象。

中國專利“單硝酸異山梨酯定時速釋緩釋制劑”(專利申請號：200610116135.X)采用微丸雙劑量載藥技術，包括緩釋和控釋兩種釋放方式，藥物釋放基本符合心絞痛的時辰發病規律。中國專利“單硝酸異山梨酯緩釋片及其制備方法”(專利申請號：201110379937.0)采用緩釋載藥微球和速釋層制備單硝酸異山梨酯緩釋片，亦具有速釋和緩釋兩部分。但緩釋和速釋兩種釋放方式的重疊易產生較高的血藥濃度，引起耐藥性，且雙劑量載藥技術中不同微丸的劑量需嚴格控制，生產工藝較復雜。

因此，有必要通過藥物制劑技術設計出一種符合心絞痛發病時辰規律的劑型，每日僅需服藥一次，使其既能夠在心絞痛發病的高危時段保持所需的血藥濃度，又能在夜間突發病時段維持一個基本的治療濃度以避免心絞痛的發生，還可以有效的避免藥物突釋和耐藥性的產生。

發明內容

本發明的內容目的在于提供一種新型的單硝酸異山梨酯緩控釋制劑，其不僅能在心絞痛患者白天的高危發病時段和凌晨的突發病時段提供有效的血藥濃度，而且具有服用次數少、釋放穩定、不易產生耐藥性等特點。