[發明專利]一類具有抗腫瘤活性的多靶點激酶抑制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201310060319.9
• 申請日: 2013-02-25
• 公開（公告）號: CN103214489B
• 公開（公告）日: 2016-10-26
• 發明（設計）人: 周有駿;周峰;李唯;劉嘉;陳莎娜
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域：

本發明涉及醫藥技術領域，是關于一類具有抗腫瘤活性的N-(6-取代-3，4，6，7-四氫-2H-嘧啶并[1，6-c]喹唑啉-2-烯基)取代苯胺類化合物的特定化學結構及其制備方法。?

背景技術：

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康，威脅人類生命的疾病。對惡性腫瘤的防治一直受到各國醫學界的高度重視。研究開發新型的抗腫瘤藥物始終是各國研究機構的重大研究課題。目前臨床應用的抗腫瘤藥物種類很多。但大多傳統的藥物屬于細胞毒類藥物。這類藥物由于選擇性較差，毒性大，易產生耐藥性等問題，使其臨床應用受到限制。因此，研究腫瘤治療新策略，開發靶向抗腫瘤藥物成為各國研究人員重點研究課題。?

研究發現，細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路的失調導致的細胞無限增生，從而導致了腫瘤的發生。在各種因素參與的信號轉導過程中，各種蛋白激酶介導的信號轉導異常與腫瘤的發生和發展直接相關。蛋白激酶由于突變或重排，可引起信號轉導過程障礙或出現異常，導致細胞生長、分化、代謝和生物學行為異常，引發腫瘤。抑制過度表達的激酶，能夠抑制腫瘤生長，發揮抗腫瘤作用。因此，蛋白激酶成為抗腫瘤藥物設計、開發的重要藥靶。蛋白激酶抑制劑研究成為目前抗腫瘤藥物的研究熱點。目前已有十多個激酶抑制劑開發上市，如酪氨酸激酶(TK)抑制劑，絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)抑制劑，吉非替尼(易瑞沙)，厄洛替尼(特羅凱)，索拉非尼(多吉美)等，顯示出良好的前景。但目前臨床應用的激酶抑制劑也存在毒性和耐藥性等問題。因此，進一步研究開發新型的，高活性，低毒的抗腫瘤激酶抑制劑用于臨床治療，具有很好的開發前景和社會意義。?

發明內容：

發明人在抗腫瘤活性藥物研究的過程中，發現了一類具有抗腫瘤活性的全新結構類型的N-(6-取代-3，4，6，7-四氫-2H-嘧啶并[1，6-c]喹唑啉-2-烯基)取代苯胺類蛋白激酶抑制劑或藥學上可接受的鹽類。本發明同時公開了該類化合物的制備方法、醫療用途及其組合物。?

對該類化合物進行腫瘤相關生物學試驗表明，該類化合物具有明顯的抗腫瘤活性，特別是對與腫瘤相關的多種激酶具有廣譜的抑制活性。?

本發明的多靶點激酶抑制劑的結構通式為：?

其中：R₁基團代表?

(1)取代苯基；?

取代苯基上的取代基可以是位于苯基的2位，3位，4位，5位，6位，取代基可以是單取代，或者是多取代，取代基是指：?

a.H或者是鹵素；?

b.1～6個碳原子的直鏈或者支鏈烷烴；?

1～6個碳原子的直鏈或者支鏈烷烴是指：甲基、三氟烷基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基；?

c.親水性取代基：羥基；?

d.吸電子取代基或推電子取代基：氰基、甲酸酯、烷氧基、氨基；?

e.2，3-亞乙基二氧基、3，4-亞乙基二氧基、2，3-亞甲基二氧基、3，4-亞甲基二氧基；?

(2)雜環基，如：呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基等；?

(3)1～6個碳原子的直鏈烷烴或者末端取代的直鏈烷烴、1～6個碳原子的支鏈烷烴；?

1～6個碳原子的直鏈或者支鏈烷烴是指：甲基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基；1～6個碳原子的直鏈烷烴末端取代基可以是多元脂肪環：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基；?

(4)取代的脂肪環基或脂雜環基；?

脂肪環基是指：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基；脂雜環基是指：含一個雜原子的脂肪環基，雜原子可以指：氮原子、氧原子、硫原子，脂肪環基或脂雜環基的取代基位于脂肪環基或脂雜環基上，取代基可以是單取代，或者是多取代，取代基是指：?

a.H或者是鹵素；?

b.1～6個碳原子的直鏈或者支鏈烷烴；?

1～6個碳原子的直鏈或者支鏈烷烴是指：甲基、三氟烷基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、正己基；?

c.親水性取代基：羥基；?

d.吸電子取代基或推電子取代基：氰基、甲酸酯、烷氧基、氨基；?

e.2，3-亞乙基二氧基、3，4-亞乙基二氧基、2，3-亞甲基二氧基、3，4-亞甲基二氧基；?

其中：R₂基團代表?

(1)取代苯基；?