[發(fā)明專(zhuān)利]一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310056346.9
• 申請(qǐng)日: 2013-02-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103143024A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 壽旦;董宇;沈立鋒;張揚(yáng);黃孝聞;王緒平;俞忠明;李洪玉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江省中醫(yī)藥研究院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K45/06
• 分類(lèi)號(hào): A61K45/06;A61K38/14;A61K36/296;A61K36/11;A61K36/487;A61K36/21;A61K36/39;A61K36/185;A61K47/02;A61K47/36;A61P19/08;A61P31/04
• 代理公司: 杭州豐禾專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 33214
• 代理人: 王從友

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于植入型緩釋給藥系統(tǒng)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

骨髓炎等骨缺損合并骨感染疾病的發(fā)病率因社會(huì)發(fā)展呈上升趨勢(shì)，治療棘手，屬外科領(lǐng)域亟待解決的疑難病種。臨床治療以手術(shù)清除病灶死骨與纖維化組織、繼而實(shí)施組織瓣移植或骨移植，同時(shí)給予抗生素治療為主。因靜脈或口服抗菌藥物很難進(jìn)入感染深部殺滅細(xì)菌，且該病病程長(zhǎng)，需長(zhǎng)期使用抗菌藥，必然增加抗生素用量以及治療費(fèi)用，同時(shí)易引發(fā)藥物不良反應(yīng)。因此，采用載抗生素植入材料進(jìn)行局部緩釋給藥，既可發(fā)揮局部抗感染作用，又具緩釋效果，且全身副作用較少，是目前臨床常用治療手段。早期的材料骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯，PMMA）曾倍受青睞，然而因需二次手術(shù)取出而逐漸被其他材料：如多聚乳酸及多聚乙醇酸、聚己酸內(nèi)酯、羥基磷灰石與珊瑚羥基磷灰石復(fù)合物、膠原明膠、重組異種骨復(fù)合物、殼聚糖及其衍生物、脂質(zhì)體、納米材料、生物活性微晶玻璃等可吸收緩釋材料替代，其中硫酸鈣人工骨緩釋系統(tǒng)使用廣泛，該載體可以被新骨形成所利用，具較好的生物相容性及骨傳導(dǎo)性，以及較低的抗生素用量和較短用藥周期，成為目前骨髓炎治療的主要植入載體。該載體的柱狀結(jié)晶空間格局與抗生素形成良好的網(wǎng)狀藥物儲(chǔ)庫(kù)形態(tài)，植入體內(nèi)后隨載體的降解溶蝕釋放所載藥物，發(fā)揮緩釋作用，持續(xù)維持較高的局部抗生素藥物濃度。臨床常用的抗生素如萬(wàn)古霉素、妥布霉素以及慶大霉素均適用于該載體，如中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)枺?00510131093.2?申請(qǐng)日：2005-12-07）和中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)枺?3148624.X?申請(qǐng)日：2003-06-23）。臨床應(yīng)用證實(shí)具有良好抑菌作用，但對(duì)骨質(zhì)愈合作用不明顯，并且高濃度抗生素可能對(duì)骨質(zhì)愈合有抑制作用，因而臨床治療中骨愈合延遲（骨不連）的發(fā)生率較高。

現(xiàn)代研究證明多種補(bǔ)腎健骨中藥均具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖作用。如淫羊藿苷、補(bǔ)骨脂及骨碎補(bǔ)等具有對(duì)OPG/RANK/RANKL以及TGF-β/BMPs信號(hào)通路的調(diào)控作用，誘導(dǎo)骨分化生長(zhǎng)，促進(jìn)骨生長(zhǎng)愈合，發(fā)揮其成骨作用，并證實(shí)能夠改善局部血液循環(huán)，通過(guò)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而起到糾正臟腑氣血陰陽(yáng)的偏盛偏衰，補(bǔ)虛泄實(shí)，改善全身狀況。因此具有補(bǔ)腎健骨作用的中藥，提取其有效組分即為補(bǔ)腎健骨中藥提取物，此類(lèi)中藥包括淫羊藿、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、杜仲、牛膝、槲寄生、菟絲子等。當(dāng)前尚無(wú)中藥成分聯(lián)合抗生素的硫酸鈣緩釋制劑應(yīng)用于骨髓炎的實(shí)驗(yàn)研究及臨床治療。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決抗生素-載體給藥體系存在的技術(shù)缺陷，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，該系統(tǒng)可能在抑菌同時(shí)促進(jìn)骨質(zhì)愈合，發(fā)揮增效減毒作用，有助于縮短骨愈合時(shí)間，降低骨不連的發(fā)生率，提高綜合療效。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述的緩釋系統(tǒng)的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述的緩釋系統(tǒng)的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述的第一個(gè)目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案：

一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)包括以下的組分：

補(bǔ)腎健骨中藥提取物?0.1-1.0份，

抗生素???????0.1-2.0份，

硫酸鈣載體???5-20份，

作為優(yōu)選，該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)包括以下的組分：

補(bǔ)腎健骨中藥提取物?0.1-0.3份，

抗生素???????0.3-1.2份，

硫酸鈣載體???8-10份，

注射用水?????0-4份。

作為優(yōu)選，該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)還包括聚乳酸0-2份，海藻酸鈉0-2份。

作為優(yōu)選，所述的補(bǔ)腎健骨中藥提取物選自淫羊藿總苷、骨碎補(bǔ)總黃酮、補(bǔ)骨脂總黃酮、牛膝總皂苷，菟絲子總黃酮和槲寄生總黃酮中的一種或多種混合。

作為優(yōu)選，所述的抗生素選自先鋒Ⅳ、萬(wàn)古霉素、慶大霉素、妥布霉素、替考拉寧、頭孢類(lèi)和喹諾酮類(lèi)中的一種或多種混合。

作為優(yōu)選，該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)由以下的組分構(gòu)成：淫羊藿總苷0.1~0.3份，鹽酸萬(wàn)古霉素粉針劑0.5~1.2份，硫酸鈣8~10份，注射用水2~4份。

作為優(yōu)選，該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)由以下的組分構(gòu)成：淫羊藿總苷0.1~0.3份，硫酸妥布霉素注射液0.10~0.50份，海藻酸鈉0.2~1.0份，硫酸鈣8~10份。

為了實(shí)現(xiàn)上述的第二個(gè)目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案：

一種制備上述任意一個(gè)技術(shù)方案所述的植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)的方法，該方法包括以下的步驟：