[發明專利]丁酸氯維地平注射劑

有效

• 申請號: 201310054616.2
• 申請日: 2013-02-20
• 公開（公告）號: CN103110580A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 吳翠栓;馬風中;朱嘯
• 申請（專利權）人: 北京德立福瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4422;A61P9/12
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 李世喆

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，特別涉及丁酸氯維地平注射劑。

背景技術

在心臟、腦部、眼部手術及顯微手術中，對于病人血壓的控制是非常重要的。在這些情況下，需要快速、精確、安全地將血壓降低到預定水平并維持一定時間，手術結束后，再將血壓迅速恢復至正常水平。

丁酸氯維地平，化學名稱是4-(2',3'-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯(C21H23Cl2NO6)，是新一代短效二氫吡啶類的血管選擇性鈣離子拮抗劑，已顯示其可降低平均動脈血壓，而對靜脈容量血管幾乎無作用。臨床上常用于外科手術中或手術后的血壓控制，也可用于治療不宜口服或口服無效的高血壓。

丁酸氯維地平易被血液和組織中的酯酶所代謝，水解成沒有活性的代謝產物，因此體內活性極短。并且丁酸氯維地平水溶性差，并具有中度脂溶性的特點。基于以上特點，常將丁酸氯維地平制成注射乳劑，通過注射方式給藥。

目前，國內外有許多丁酸氯維地平乳劑研制專利報道。例如，阿斯特拉公司發明的注射乳劑（已上市，專利CN1072934），其制備方法是以大豆油為油相、卵磷脂為乳化劑，將丁酸氯維地平溶于油相中，再與乳化劑、甘油混合，經高速剪切后得初乳，然后經高壓均質機均質化制得乳劑。該配方和方法制得的乳劑存在的穩定性、安全性方面的問題：脂肪乳屬于亞微乳，屬于熱力學不穩定體系，其在長期儲存過程當中，乳滴易聚集合并，粒徑長大，甚至出現局部破乳飄油等狀況。制劑中含有較高比例（≥20％，w/v）的油相，將增加機體的脂質過氧化，從而造成組織、臟器的損傷。

其它專利報道主要是對上述專利產品的處方和工藝進行的改進。

發明內容

本發明提供的丁酸氯維地平注射劑，能夠得到穩定性好的丁酸氯維地注射劑。

本發明的技術方案是這樣實現的：

丁酸氯維地平注射劑，包括丁酸氯維地平、油相、磷脂和有機溶劑，各組分重量百分比如下：

丁酸氯維地平0.01-10%，

油相0.1-10%，

磷脂5-50%，

有機溶劑40-90%；

所述油相至少包括以下一種：大豆油、玉米油、蓖麻油、橄欖油、椰子油、花生油、魚油、棉籽油、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、芝麻油、紅花油、C₆-C₈脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯；

所述磷脂至少包括以下一種：天然磷脂、合成磷脂；

所述有機溶劑至少包括以下一種：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。

進一步地，各組分重量百分比為：

丁酸氯維地平0.1-5%，

油相1-8%，

磷脂20-45%，

有機溶劑45-75%。

進一步地，所述天然磷脂包括以下一種或多種：蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂；

所述合成磷脂包括以下一種或多種：氫化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1-肉豆蔻酰-2-棕櫚酰卵磷脂，以及它們的聚乙二醇化衍生物。

進一步地，所述聚乙二醇選自分子量范圍為200-2000的聚乙二醇。

進一步地，所述油相為飽和辛酸甘油三酯，和/或飽和癸酸甘油三酯。

進一步地，還包括以下一種或多種：穩定劑、pH值調節劑、抗氧劑和助乳化劑。

進一步地，所述穩定劑包括以下一種或多種：膽固醇、聚乙二醇類及其衍生物，甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水楊酸鈉、磷脂酸、油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明膠及其衍生物、海藻酸及其鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基-β-環糊精。

進一步地，所述pH值調節劑包括以下一種或多種：馬來酸、鹽酸、酒石酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鹽、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺。

進一步地，所述抗氧化劑包括以下一種或多種：α-生育酚、α-生育酸琥珀酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚或沒食子酸丙酯。

進一步地，所述助乳化劑為醇，和/或聚甘油酯。