[發(fā)明專利]一種含有塞來昔布的膠囊劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310054282.9
• 申請日: 2013-02-20
• 公開（公告）號: CN103989657A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林蓉;汪飛;郭禮新;郭暉
• 申請（專利權(quán)）人: 四川國為制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/635;A61K47/38;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種含有塞來昔布的膠囊劑。

背景技術(shù)

塞來昔布(Celecoxib，4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)是由美國G.D.西爾公司開發(fā)的昔布類非甾體抗炎藥（NSAIDs），在用于鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱方面的療效與傳統(tǒng)的NSAIDs相當(dāng)，但由于其對COX-2具有高度選擇性和特異性抑制作用，只減少炎癥性前列腺素的合成，而不影響生理性前列腺素的合成，因此減少了胃腸道損傷，其消化道安全性優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs。

塞來昔布于1998年12月31日在美國上市，現(xiàn)已在北美洲、南美洲、亞洲、歐洲等72個(gè)國家（地區(qū)）上市銷售。2000年8月4日，我國批準(zhǔn)塞來昔布膠囊進(jìn)口，商品名為西樂葆（CELEBREX）。

塞來昔布水溶性極差，純水中的溶解度僅約為0.007mg/ml，其特殊的性質(zhì)使得以口服制劑形式給藥后，藥物在體內(nèi)不易溶解并被胃腸道上皮細(xì)胞黏膜所吸收，從而造成藥品生物利用度低，無法有效發(fā)揮治療作用。通常藥物的體外溶出特性與體內(nèi)吸收特性具有一定的相關(guān)性，因此，建立合理的體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并生產(chǎn)出符合該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制劑，是保證藥物體內(nèi)生物利用度的重要手段。原研公司在專利CN1288378A實(shí)施例6公開塞來昔布制劑溶出試驗(yàn)使用的溶液為1000ml含1%十二烷基硫酸鈉的0.04M磷酸三鈉溶液（pH=12），并在其上市的塞來昔布膠囊劑的進(jìn)口藥物注冊標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號：JX20000001）中規(guī)定，在上述溶出液中，膠囊劑45分鐘時(shí)的溶出度不得低于75%。但由于pH=1.0的溶液是最接近于人體胃液pH值的溶液，是模擬藥物在人體胃部溶解擴(kuò)散的最適溶液，在pH=1.0的溶液中測定的溶出度結(jié)果最能反映藥物在人體胃部的溶解和吸收情況，因此，本發(fā)明申請人以塞來昔布膠囊在1000ml?含1%十二烷基硫酸鈉的0.1M?鹽酸溶液（pH=1.0）中45分鐘時(shí)溶出度是否大于75%，作為判斷和評價(jià)膠囊劑的生物利用度的標(biāo)準(zhǔn)。

難溶性藥物的溶出與其粒徑的大小密切相關(guān)，原研公司塞來昔布的進(jìn)口藥物注冊標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號：JX20100091）中要求塞來昔布顆粒的粒徑D₉₀（照中國藥典2010版二部附錄IX?E?粒度和粒度分布測定法第三法，干法測定）小于18μm，而按照專利CN102558056A、CN102391184A以及CN1061036C等現(xiàn)有合成技術(shù)所公開的合成方法直接合成得到的塞來昔布顆粒的粒徑D₉₀為20μm?~50μm，需進(jìn)一步利用超微粉碎技術(shù)，才能制備得到滿足原研公司塞來昔布原料進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)D₉₀小于18μm要求的粒徑的塞來昔布。然而，超微粉碎技術(shù)對設(shè)備要求很高，耗能大，導(dǎo)致產(chǎn)品成本升高；且微粉化至18μm以下后，由于藥物粒徑較小，表面積增大，表面自由能升高，藥物處于非穩(wěn)定狀態(tài)，有自發(fā)聚結(jié)的趨勢，難以與其他的賦形劑進(jìn)行混勻、過篩等操作，工業(yè)生產(chǎn)難度大；并且微粉化后藥物的靜電作用強(qiáng)，在膠囊灌裝時(shí)極易發(fā)生粘沖，無法順利充填。

本申請發(fā)明人嘗試以上述現(xiàn)有合成方法直接合成出的粒徑為20μm?~50μm的塞來昔布，不經(jīng)過超微粉碎技術(shù)粉碎，按照原研公司申請的專利CN1288378A中公開的實(shí)施例2制備膠囊，發(fā)現(xiàn)此粒徑范圍的塞來昔布與賦形劑形成的粉體具有流動性更好，不易聚結(jié)的特點(diǎn)，對灌裝后的膠囊進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)此粒徑下的藥物無法在pH=1.0的溶液中45分鐘溶出75%以上，只有將20μm?~50μm的塞來昔布經(jīng)過超微粉碎技術(shù)粉碎至18μm以下時(shí)，制備的膠囊才能滿足上述溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

WO2011050944A1公開了一種含有填充劑、崩解劑及增溶劑的塞來昔布組合物，所述塞來昔布顆粒無需微粉化，其D₉₀大于30μm。本發(fā)明申請人按其實(shí)施例所述，選擇二水合磷酸氫鈣（填充劑）、交聯(lián)聚維酮（崩解劑）、聚乙烯吡咯烷酮（增溶劑）、十二烷基硫酸鈉（潤濕劑）與20μm?~50μm的塞來昔布制備膠囊并進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其在pH=1.0溶液中45分鐘時(shí)的溶出度仍然小于75%；且無機(jī)鹽類填充劑通常為非惰性成分（如鈣鹽、鎂鹽），長期服用后易增加人體內(nèi)鈣、鎂的含量水平，破壞人體微量元素平衡。