[發(fā)明專利]5’-S-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脫氧肌苷的合成與制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310053524.2
• 申請(qǐng)日: 2013-02-05
• 公開（公告）號(hào): CN103073606A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于中生;魏可貴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心有限公司
• 主分類號(hào): C07H19/173
• 分類號(hào): C07H19/173;C07H1/00
• 代理公司: 北京尚誠知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11322
• 代理人: 魯兵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域中5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧肌苷的合成與制備方法。?

背景技術(shù)

隨著分子生物學(xué)和制藥工業(yè)的發(fā)展，核苷類化合物及其衍生物的研究和開發(fā)成為熱點(diǎn)。隨著研究的深入，對(duì)核苷類化合物及其衍生物進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和修飾后得到的新的核苷化合物在治療心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、循環(huán)與泌尿系統(tǒng)疾病及抗病毒、抗腫瘤等方面有著特殊的療效，廣泛應(yīng)用于分子生物學(xué)、醫(yī)藥等領(lǐng)域。對(duì)核苷類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾引入雜原子硫，有時(shí)可以使藥物的抗病毒活性有很大的提高，同時(shí)還可以降低藥物的毒副作用，是研究和篩選藥物的途徑之一。5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧肌苷作為對(duì)2’-脫氧肌苷糖基引入雜原子硫修飾的中間體，修飾后的化合物被確證在提高藥物的生物活性、增加抗病毒譜，降低毒副作用等方面有明顯效果。對(duì)核苷類化合物5′-位羥基用(MeO)₂TrSH進(jìn)行硫醚化修飾是較常見的修飾之一，修飾的主要方法如下：?

通過對(duì)2’-脫氧胸苷的5’-位羥基用甲磺酰氯活化，硫代乙酸鉀酯化后，再用4，4’-二甲氧基三苯基甲基硫醇((MeO)₂TrSH)取代后實(shí)現(xiàn)(Efficient?Solid?Synthensis?of?Cleavable?Oligodeoxynucleotides?Based?on?a?Novel?Strategy?for?the?Syhthesis?of?5’-S-(4，4’-Dimethoxytrityl)-2’-deoxy-5’-thionucleoside?Phosphpramidites，Kerstin?Jahn-Hofmann?and?Ioachin?W.Engels，Helvetica?Chimica?Acta-Vol.87(2004)，2812-2828))，然而該方法經(jīng)多步反應(yīng)，產(chǎn)生多個(gè)中間產(chǎn)物，最終得到5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧胸苷的收率偏低，只能達(dá)到38.3％，且其中第三步使用了1，1，3，3-四甲基胍作為催化劑，價(jià)格貴，生產(chǎn)成本高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。其合成路線如下：?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種反應(yīng)條件溫和、選擇性好、操作過程簡單的5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧肌苷的合成方法，以及一種收率高、后處理簡便且易于工業(yè)化生產(chǎn)的5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧肌苷的制備方法。?

本發(fā)明所提供的5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧肌苷的合成方法，是在惰性氣體保護(hù)下，常溫下，在有機(jī)溶劑中，在偶氮試劑、配位膦化合物、有機(jī)堿或質(zhì)子酸的作用下，將2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)和4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇(式Ⅱ所示化合物)進(jìn)行光延(Mitsunobu)反應(yīng)，得到5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧肌苷(式Ⅲ所示化合物)：?

所述的合成方法包括以下操作：向容器中通入惰性氣體，將2′-脫氧肌苷、4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇、配位膦化合物、有機(jī)堿或質(zhì)子酸和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)容器中，滴加偶氮試劑，反應(yīng)數(shù)小時(shí)至用薄層色譜TLC檢測反應(yīng)液至無2′-脫氧肌苷。?

所述薄層色譜TLC檢測的展開劑為二氯甲烷∶甲醇體積比5∶1，以Rf＝0.3為指示點(diǎn)。?

合成反應(yīng)中，所述4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇(式Ⅱ所示化合物)的摩爾量為2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩爾量的2-4倍，優(yōu)選2倍。?

所述偶氮試劑為Mitsunobu反應(yīng)中常用的偶氮試劑，如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯中的一種或多種，優(yōu)選為偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二異丙酯；所述偶氮試劑摩爾量為2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩爾量的2-6倍，使用時(shí)偶氮試劑與配位膦化合物的摩爾比為1∶1。?

所述的配位膦化合物為三苯基磷、三丁基膦、三甲基膦中的一種或多種，優(yōu)選為三苯基磷或三丁基膦；所述配位膦化合物的摩爾量為2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩爾量的2-6倍，使用時(shí)配位膦化合物與偶氮試劑的摩爾比為1∶1。?

所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺；所述有機(jī)溶劑的用量為2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)的30-50倍(ml∶g)。?

所述惰性氣體為氮?dú)狻?