[發(fā)明專(zhuān)利]5’-S-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脫氧肌苷的合成與制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310053524.2
• 申請(qǐng)日: 2013-02-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103073606A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于中生;魏可貴
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)中心有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H19/173
• 分類(lèi)號(hào): C07H19/173;C07H1/00
• 代理公司: 北京尚誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11322
• 代理人: 魯兵

1.5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧肌苷的合成方法，是在惰性氣體保護(hù)下，常溫下，在有機(jī)溶劑中，在偶氮試劑、配位膦化合物、有機(jī)堿或質(zhì)子酸的作用下，將2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)和4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇(式Ⅱ所示化合物)進(jìn)行光延(Mitsunobu)反應(yīng)，得到5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧肌苷(式Ⅲ所示化合物)：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下操作：向容器中通入惰性氣體，將2′-脫氧肌苷、4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇、配位膦化合物、有機(jī)堿或質(zhì)子酸和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)容器中，滴加偶氮試劑，反應(yīng)數(shù)小時(shí)至用薄層色譜TLC檢測(cè)反應(yīng)液至無(wú)2′-脫氧肌苷。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述4，4′-二甲氧基三苯甲基硫醇(式Ⅱ所示化合物)的摩爾量為2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩爾量的2-4倍。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的合成方法，其特征在于：所述偶氮試劑為Mitsunobu反應(yīng)中常用的偶氮試劑，如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯中的一種或多種，優(yōu)選為偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二異丙酯；所述偶氮試劑摩爾量為2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩爾量的2-6倍，使用時(shí)偶氮試劑與配位膦化合物的摩爾比為1∶1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一所述的合成方法，其特征在于：所述的配位膦化合物為三苯基磷、三丁基膦、三甲基膦中的一種或多種，優(yōu)選為三苯基磷或三丁基膦；所述配位膦化合物的摩爾量為2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩爾量的2-6倍，使用時(shí)配位膦化合物與偶氮試劑的摩爾比為1∶1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一所述的合成方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺；所述有機(jī)溶劑的用量為2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)的30-50倍(ml∶g)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一所述的合成方法，其特征在于：所述惰性氣體為氮?dú)猓凰霰由VTLC檢測(cè)的展開(kāi)劑為二氯甲烷∶甲醇體積比5∶1，以Rf＝0.3為指示點(diǎn)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一所述的合成方法，其特征在于：所述有機(jī)堿選自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吡咯或N，N-二甲基苯胺，優(yōu)選為4-二甲氨基吡啶或N，N-二甲基苯胺；所述有機(jī)堿的摩爾量為2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩爾量的1-2倍。

9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一所述的合成方法，其特征在于：所述質(zhì)子酸選自甲酸、乙酸、苯甲酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸和草酸中的一種或多種，優(yōu)選為甲酸或甲磺酸或草酸；所述質(zhì)子酸的摩爾量為2′-脫氧肌苷(式Ⅰ所示化合物)摩爾量的2-6倍。

10.5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧肌苷的制備方法，其特征在于，還進(jìn)一步包括從權(quán)利要求2至9任一所述反應(yīng)液中提取反應(yīng)產(chǎn)物的過(guò)程，具體操作為：

向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，再加入洗滌劑萃取分層，取上層有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，旋除有機(jī)溶劑，經(jīng)硅膠柱層析，得到白色固體5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脫氧肌苷；所述洗滌劑為飽和氯化銨水溶液或飽和碳酸氫鈉水溶液。