[發明專利]肝癌靶向載阿霉素的二氧化硅-金納米復合材料及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201310052033.6
• 申請日: 2013-02-17
• 公開（公告）號: CN103990123A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 劉順英;梁重時;謝葉歸
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/48;A61K31/704;A61K47/42;A61K47/04;A61K47/02;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬生物醫藥材料科學的納米生物醫藥技術領域，涉及一種肝癌靶向載阿霉素的二氧化硅-金納米復合材料及其制備方法和應用。?

背景技術

癌癥是一個全球死亡主要原因之一，根據世界衛生組織(WHO)報道，自2000年以來，每年癌癥發病率多達1000萬，死亡人數高達740萬，約占所有死亡人數的13％，其中肺癌、胃癌、結腸癌、肝癌和乳癌是每年大多數癌癥死亡的罪魁禍首。傳統的化學療法在腫瘤的臨床治療已經取得了顯著的成效，但是這些抗癌藥物部具有一定的毒副作用，例如：肝臟和腎臟毒性、脫發、心臟毒性、惡心、食欲減退等。阿霉素就是這些常用化療藥物的一種，其作用機理主要是嵌入DNA而抑制核酸的合成，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用，毒副作用主要源于全身性用藥以及藥物缺乏靶向到腫瘤組織的特異性，并造成藥物使用效率低下。如果能夠降低藥物的使用量，卻同時提高對腫瘤細胞毒性，則可以減輕藥物的毒副作用。為了提高療效，人們開發了各種各樣的藥物載體系統，如靶向性納米脂質體，聚合物納米材料，樹枝狀聚合物載體都已經報道過。由于肝癌的發生和形成是一個復雜的過程，所以肝癌組織的結構也是很復雜的，受限于肝癌的微環境，造成上述納米材料在肝癌組織內分布不均勻，從而影響最終治療效果。例如：盡管肝癌血管有多孔和易滲透的特性，使得納米材料易于滲透到血管外的一些肝癌組織區域，但是由于血管的滲透壓有限，并且肝癌內部組織致密性高，使得大多數納米材料富集于肝癌血管附近，較少進入到肝癌其它或更深的核心區域，阻止了納米材料藥物載體的治療效果的完全發揮。?

熱療也是一種治療肝癌的有效輔助手段，常用的熱源包括熱水浴、灌注、外加磁場、超聲波以及侵入式的微波。現有技術中這些方法的缺點就是，肝臟器官位于體內較深入部位，上述加入方式只能加熱體表較淺部位，不能夠對治療區域集中加熱，并且很容易對肝癌周圍的正常組織造成傷害。因此急需一種即可以對肝癌組織內部加熱，并可以在肝癌內部有效分散并快速釋放化療藥物的新型材料，以解決現有納米藥物載體和熱療手段毒副作用大，治療效果不佳的缺點。?

發明內容

本發明克服現有技術的上述缺陷，提出一種肝癌靶向的載有抗癌藥物阿霉素的納米二氧化硅-金納米復合材料。該材料生物相容性好，具有特定光學性質，能夠良好地靶向到肝癌細胞，將其載有的阿霉素藥物運輸到肝癌細胞內，并在細胞內溶酶體的酸性條件下能夠快速釋放阿霉素，同時在807nm激光器照射條件下，納米復合材料產生的熱量可以有效增加Dox的化療效果，顯示出良好的協同治療效果。?

本發明提出一種肝癌靶向載阿霉素的二氧化硅-金納米復合材料，其包括二氧化硅-金納米核殼粒子、靶向粘附肽、以及阿霉素；其中，所述阿霉素經化學修飾形成SH-PEG-Dox前藥后以Au-S鍵連接在所述二氧化硅-金納米核殼粒子，所述靶向粘附肽以Au-S鍵連接在所述二氧化硅-金納米復合粒子。?

其中，本發明肝癌靶向載阿霉素的二氧化硅-金納米復合材料在近紅外區700～1200nm具有最大等離子激原共振峰。?

具體地，本發明肝癌靶向載有阿霉素的納米二氧化硅-金納米復合材料包括三個功能部分組成：(1)以二氧化硅納米粒子為核、表面包裹金殼的二氧化硅-金納米復合粒子，納米復合粒子的粒徑為60-300nm；(2)化療藥物(如阿霉素)通過SH-PEG-Dox前藥與Au殼形成Au-S鍵連接在納米復合粒子上；(3)繼而在金殼表面通過巰基連接靶向基團，例如：肝癌特異性粘附肽A54(序列：AGKGTPSLETTP)。?

其中，所述二氧化硅-金納米復合粒子包括核以及殼。其中，所述核為二氧化硅納米粒子，所述核的粒徑為50～300nm。所述殼為金。所述殼的厚度為5～30nm；所述殼通過化學鍍沉積于所述核的表面。?

其中，所述靶向粘附肽為特異性粘附肽。優選地，所述靶向粘附肽為肝癌靶向肽A54。?

其中，所述SH-PEG-Dox前藥包括聚乙二醇、以及通過共價鍵分別連接在所述聚乙二醇兩端的胱胺和阿霉素。其中，所述聚乙二醇的分子量為1000～10000Da。?

本發明中，SH-PEG-Dox前藥中所含的聚乙二醇(PEG)官能基團具有高度生物兼容性、親水性，且能延長了該納米復合粒子在體內的循環時間。SH-PEG-Dox前藥中，SH為半胱胺基團的巰基；PEG為分子量為1000～10000Da的聚乙二醇；Dox為阿霉素；聚乙二醇兩端通過酯鍵分別連接上阿霉素和半胱胺。?