[發明專利]一種克里唑替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201310051483.3
• 申請日: 2013-02-16
• 公開（公告）號: CN103992307B
• 公開（公告）日: 2017-07-14
• 發明（設計）人: 李原強;錢建強;車大慶
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，具體涉及一種克里唑替尼的制備方法。

背景技術

克里唑替尼（Crizotinib）是美國輝瑞公司治療肺癌的新藥，這是第一個對間變性淋巴瘤激酶(ALK)進行靶向治療的藥品，可用于治療ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌。其化學名稱為：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺。

目前克里唑替尼的制備方法主要為：例如美國輝瑞公司專利申請US20060128724公布的：

方法一：

該方法反應路線長，反應過程中對中間體化合物5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基）-2-氨基-吡啶中的氨基進行保護，需要上兩個Boc，浪費原料；繼而與硼酸酯偶聯，脫Boc保護基得到3-（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基-5-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基）-2-氨基-吡啶，與4-（4-溴-1H-吡唑-1-基）-1-叔丁氧羰基-哌啶發生Suzuki偶聯得到3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，再經脫Boc反應得到克里唑替尼。該反應路線需要經過兩次脫Boc反應，使反應復雜化。本路線中的兩次偶聯反應都需要通過柱層析進行純化，反應周期長，不利于工業化生產。

方法二：

該方法反應過程中需要用到氫化鈉，氫化鈉反應操作控制不易，容易發生爆炸。

方法三：

該方法反應中間體化合物5-溴-3（1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-2-氨基-吡啶的游離氨基未進行保護，反應副產物較多，反應完成后需要柱層析進行純化，反應收率低，純化后僅有61%。

發明內容

為了解決上述現有技術中，反應路線長，產品收率低等問題，本發明提供了一種新的用于制備克里唑替尼的方法，具體方案如下：

一種具有下列式a結構的化合物的制備方法：式b結構化合物與式e結構化合物進行Suzuki偶聯反應，得到所述的式a結構化合物，

其中R為保護基團，具體可以為Boc或Cbz；

R₁與R₂同時為氫或甲基，或可環合成下列式M結構基團：

其中所述Suzuki偶聯反應所使用的反應試劑優選為鈀催化劑和堿，所述的鈀催化劑具體可以為Pd(OAc)₂，Ph(Ph₃P)₄，Pd(Ph₃P)₂Cl₂，Pd(dppf)Cl₂或者Pd/C；所述堿具體可以為碳酸鈉，碳酸鉀或者碳酸銫。該反應的溫度本領域的技術人員可以根據所使用的反應溶劑進行選擇，例如當反應溶劑為二甲基甲酰胺時，反應溫度為40-100℃。

進一步的，所述的式a結構化合物進行脫Boc保護基反應得到（±）克里唑替尼。該反應所使用的脫保護試劑為鹽酸醇溶液，具體可以為鹽酸甲醇溶液或鹽酸乙醇。

其中所述的式b結構化合物由下述方法制備得到：式c結構的化合物與式f結構化合物進行Mitsunobu反應，得到所述的式b結構化合物，

其中，R為保護基團，具體可以為Boc或Cbz。

該反應中所使用的反應試劑為偶氮二甲酸二乙酯（DEAD），偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD）或者偶氮二羧酸二哌啶酯（ADDP）和三苯基膦或者三丁基膦，反應溫度本領域的技術人員可以根據反應所使用的溶劑進行選擇，例如當反應溶劑為四氫呋喃時，反應溫度為0-40℃。

其中所述的式c結構化合物由下述方法制備得到：具有下列式d結構的化合物進行氨基保護反應得到所述的式c結構化合物，

該反應所使用的保護基試劑優選為二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)或芐氧羰基氯（CbzCl）,反應溫度本領域的技術人員可以根據所示使用的反應溶劑進行選擇，例如當反應溶劑為二氯甲烷時，該反應在室溫條件下即可發生。

進一步地，所述的式a化合物優選為具有下列式a'結構的化合物：

進一步地，所述式化合物進行脫保護基反應得到克里唑替尼.