[發明專利]一種他司美瓊的制備方法

有效

• 申請號: 201310051023.0
• 申請日: 2013-02-06
• 公開（公告）號: CN103087019A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 劉永志;張宏川;劉瑾
• 申請（專利權）人: 濟南志合醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;張皓

技術領域

本發明涉及一種化學制藥領域，具體而言，涉及一種他司美瓊的制備方法，該方法采用(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲酰胺、還原劑和丙酸通過一步法制備他司美瓊。

背景技術

由以下式1表示的他司美瓊是一種新型口服褪黑激素受體激動劑，由美國馬里蘭州萬達制藥公司研制，可同時改善突然提前睡眠時間者睡眠潛伏期和睡眠保持情況，有潛力治療日夜節律睡眠障礙患者短暫性失眠。

式1

現有技術中合成他司美瓊的一般方法通常采取式2表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲胺作為中間體進一步與丙酰氯反應合成他司美瓊。因此在現有技術中的各種合成他司美瓊的方法的改進往往都局限于對合成(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲胺的改進方面。

式2

例如美國專利US5856529中給出了一種合成(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲胺的方法，其采用(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲醇作為起始反應物反應得到(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲胺。美國專利US6214869給出了一種合成順式2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲胺的方法。另外本申請發明人曾經提交的中國專利申請CN102675268A中也請求保護一種制備(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲胺的方法，其以(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲酸作為起始反應物。

上述方法的目的在于合成他司美瓊的重要中間體(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲胺，然后由該中間體可以進一步制備他司美瓊。

通過上述方法制備的中間體必須與丙酰氯進一步反應才能制備他司美瓊，因此反應步驟長而復雜，經濟性降低。

發明內容

針對以上現有技術存在的問題，本發明的發明人提出了一種改進的制備他司美瓊的方法，該方法沒有采用現有技術中常規的(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲胺作為他司美瓊最后步驟的起始反應物，而是采用式3表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲酰胺作為起始反應物直接合成他司美瓊。

式3

具體而言，本發明的制備他司美瓊的方法可以由以下反應式1表示：

反應式1

將溶劑、還原劑和起始反應物式3表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲酰胺加入反應器中，攪拌下加熱至回流狀態，然后向反應液中緩慢滴加丙酸，滴加完畢，保持反應溫度為恒定繼續反應一定時間后，降溫至室溫停止反應，將所得混合物倒入冰水中，調節pH值至酸性，靜置分層，有機相經洗滌、干燥、過濾、脫溶，即可得到他司美瓊粗品。

所得的他司美瓊粗品經常規后處理后得到高純度的他司美瓊。所述常規后處理包括，但不限于：將粗品用甲基叔丁基醚/正己烷混合溶劑進行重結晶或經過層析硅膠色譜柱以甲基叔丁基醚/正己烷混合溶液淋洗，取淋洗液中段，脫溶劑得到高純度的他司美瓊。

其中，起始反應物式3表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲酰胺與還原劑的摩爾比為1:2~1:9，優選為1:3~1:7，更優選為1:4.5~1:6.5。

還原劑與丙酸的摩爾比為1:1.8~1:5，優選為1:3~1:4.5，更優選為1:3~1:3.5。

丙酸滴加完畢后的反應溫度控制在室溫至100℃，反應時間為2~12小時；優選反應溫度為35至85℃，反應時間為3~10小時；更優選反應溫度為44至75℃，反應時間為4~7小時。

起始反應物(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲酰胺可以按照中國專利申請CN102675268A中公開的方法制備，并且中國專利申請CN102675268A中公開的內容在此作為參考，全部并入本申請中。

所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼烷中的一種或多種，優選為硼氫化鈉或硼氫化鉀。

所述溶劑為選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六環和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一種或多種，優選為二氯甲烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚。

有益效果