[發明專利]一種他司美瓊的制備方法

有效

• 申請號: 201310051023.0
• 申請日: 2013-02-06
• 公開（公告）號: CN103087019A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 劉永志;張宏川;劉瑾
• 申請（專利權）人: 濟南志合醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;張皓

1.一種制備他司美瓊的方法，所述方法包括：

將溶劑、還原劑和起始反應物(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲酰胺加入反應器中，攪拌下加熱至回流狀態，然后向反應液中緩慢滴加丙酸，滴加完畢，保持反應溫度為恒定繼續反應一定時間后，降溫至室溫停止反應。

2.根據權利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，反應停止后，將所得混合物倒入冰水中，調節pH值至酸性，靜置分層，有機相經洗滌、干燥、過濾、脫溶，即可得到他司美瓊粗品。

3.根據權利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，所得的他司美瓊粗品可選擇性地經過或不經過常規后處理后得到高純度的他司美瓊；

所述常規后處理包括，但不限于：將粗品用甲基叔丁基醚/正己烷混合溶劑進行重結晶或經過層析硅膠色譜柱以甲基叔丁基醚/正己烷混合溶液淋洗，取淋洗液中段，脫溶劑得到高純度的他司美瓊。

4.根據權利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，起始反應物式3表示的(1R,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-4-基)環丙甲酰胺與還原劑的摩爾比為1:2~1:9，優選為1:3~1:7，更優選為1:4.5~1:6.5。

5.根據權利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，所述還原劑與丙酸的摩爾比為1:1.8~1:5，優選為1:3~1:4.5，更優選為1:3~1:3.5。

6.根據權利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，丙酸滴加完畢后的反應溫度控制在35℃至100℃，反應時間為2~12小時；優選反應溫度為35至85℃，反應時間為3~10小時；更優選反應溫度為44至75℃，反應時間為4~7小時。

7.根據權利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，所述還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼烷中的一種或多種，優選為硼氫化鈉或硼氫化鉀。

8.根據權利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，所述溶劑為選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二氧六環和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一種或多種，優選為二氯甲烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚。

9.根據權利要求1所述的制備他司美瓊的方法，其特征在于，所述丙酸的滴加速度一般可以控制在4小時至24小時內，優選為8小時至16小時內。