[發明專利]一種20(S)-原人參二醇微球及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310050858.4
• 申請日: 2013-02-08
• 公開（公告）號: CN103976957B
• 公開（公告）日: 2016-11-09
• 發明（設計）人: 王冰;陶建生;陳玉璽;張彤;駱慧琳;臧傳琪
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/575;A61K47/34;A61P25/24
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明涉及一種20(S)-原人參二醇微球及其制備方法和應用。

背景技術

據世界衛生組織統計，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾患，抑郁癥患者是自殺的高危人群，約有10%～15%的患者可因此而自殺。對于這類嚴重威脅人類健康的疾病，目前臨床上多采用化學合成藥物治療，在治療方面，西藥抗抑郁(如常用的阿米替林、氟西汀等)主要是通過抑制腦內單胺類遞質的重吸收，使腦內NE、5-HT等遞質的含量增加。但是，長期使用這些藥物有降低單胺類遞質合成，抑制性功能的副作用。從現有的研究資料看，抑郁癥的病因很復雜，其治療也不應僅僅局限于神經系統，這一現象提示抑郁癥治療確應更多地立足于通過多途徑、多靶點、多層次發揮作用的傳統藥物。

中國藥學典籍《神農本草經》把人參列為上品，言其具有“主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，明目，開心益智，久服有輕身延年之功效”，從人參活性成分中篩選抗抑郁藥物具有較好的可行性。近來科學研究表明，人參皂苷在體內的藥物活性不是通過其原型吸收發揮作用的，皂苷只是藥物的前體，只有通過胃腸道菌群的去糖代謝活化后，才轉化成具有藥物療效的活性成分，從同類皂苷去糖后得到的某些苷元或次苷不僅改變了其母體皂苷的療效，而且還因除去了糖原而使其藥用活性增強。20(S)-原人參二醇為原人參二醇型皂苷元，是一些人參皂苷的代謝產物或酸堿水解產物，具有較強的抗抑郁和抗腫瘤活性，臨床常用于抑郁癥的預防及治療作用。

高分子復合物盡管是物理共混，但復合物卻表現出了與單組分聚合物區別很大的性質及特點，因此高分子復合物在很多領域應用的研究得到了重視。磷脂復合物是意大利學者Bombardelli在研究脂質體時發現的一種新型載藥系統，中藥活性成分與磷脂在一定條件下形成磷脂復合物后，可使藥物親脂性明顯增強，作用時間延長，不良反應降低，同時可增強在胃腸道中的吸收，提高生物利用度，增強藥理作用。

微球注射劑在延長藥物在體內外釋放時間，維持平穩有效的血藥濃度，提高患者順應性的同時，其骨架材料又具有良好的生物相容性、生物可降解性和較低毒性，具有以下潛在優勢：藥物包封在微球內后，具有明顯的控制釋放及延長藥物療效的作用；微球注射劑可消除常釋注射劑多次給藥產生的體內藥物濃度峰谷現象，獲得平穩長時間的有效濃度；增強藥物的靶向性；在緩釋長效的同時不會明顯增加毒性，或由于靶向性而降低毒副作用。由于抑郁癥存在需長期給藥的特點，因此，研制用于抑郁癥長期治療的微球緩釋制劑，可以達到減少用藥次數及給藥劑量，降低毒副作用，提高患者用藥的順應性。

發明內容

針對現有技術存在的上述問題，本發明的目的是提供一種可應用于制備抗抑郁癥的緩釋藥物制劑的20(S)-原人參二醇微球及其制備方法，以滿足活性成分20(S)-原人參二醇作為緩釋抗抑郁藥物的應用要求。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種20(S)-原人參二醇微球，由20(S)-原人參二醇與聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)或由20(S)-原人參二醇磷脂復合物與聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)和納米羥基磷灰石(nHAP)制成，平均粒徑為1～5μm。

一種制備所述的20(S)-原人參二醇微球的方法，包括如下操作：

a)將20(S)-原人參二醇和聚乳酸-羥基乙酸或20(S)-原人參二醇磷脂復合物和聚乳酸-羥基乙酸及納米羥基磷灰石溶于由乙酸乙酯與二氯甲烷組成的混合溶劑中，形成油相；其中：20(S)-原人參二醇及20(S)-原人參二醇磷脂復合物與聚乳酸-羥基乙酸的質量比均為1:4～1:8；聚乳酸-羥基乙酸與混合溶劑的質量體積比為80mg:1mL～120mg:1mL；納米羥基磷灰石與聚乳酸-羥基乙酸的質量比為1:6～1:3；

b)以質量百分比濃度為0.1～0.5%的聚乙烯醇(PVA)水溶液為水相，控制在35～45℃下，將步驟a)制得的油相緩慢注入水相中；其中：油相與水相的體積比為1:10～1:50；

c)在35～45℃下高速攪拌使乳化；

d)繼續攪拌，使體系中的有機溶劑完全揮發；

e)離心分離，用蒸餾水洗滌所收集的固體，然后進行真空干燥，即得所述的20(S)-原人參二醇微球。

所述的混合溶劑優選由乙酸乙酯與二氯甲烷按1:4體積比組成。

所述的聚乙烯醇優選低聚合度、部分醇解型的聚乙烯醇，進一步優選為聚合度為500、醇解度為88%的聚乙烯醇。

步驟c)中所述的攪拌速度優選為1000～1500轉/分鐘。