[發(fā)明專(zhuān)利]氟喹諾酮類(lèi)藥物的藥效預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310048650.9
• 申請(qǐng)日: 2013-02-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103077328A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李燕;孫鶴
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): G06F19/00
• 分類(lèi)號(hào): G06F19/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專(zhuān)利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 杜文茹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥效預(yù)測(cè)模型。特別是涉及一種氟喹諾酮類(lèi)藥物的藥效預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用。

背景技術(shù)

氟喹諾酮類(lèi)藥物是第三大類(lèi)抗菌藥物，具有活性較強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高的特點(diǎn)。為了縮短研發(fā)周期、節(jié)約成本，基于模型的藥物研發(fā)模式貫穿了目前的氟喹諾酮類(lèi)藥物的研發(fā)過(guò)程。

氟喹諾酮類(lèi)藥物在研發(fā)初期的篩選或結(jié)構(gòu)優(yōu)化時(shí)常用的方法是定量構(gòu)效關(guān)系模型。定量構(gòu)效關(guān)系研究的是化合物的結(jié)構(gòu)信息與活性之間的相關(guān)關(guān)系，并用結(jié)構(gòu)信息預(yù)測(cè)化合物的活性。Kumar等建立了含C-7哌嗪基的氟喹諾酮針對(duì)金黃色葡萄球菌MTCC1430、枯草桿菌MTCC2423、大腸桿菌MTCC739的定量構(gòu)效關(guān)系模型。Abdel-Aziz等用建立了含砷磺酰基的氟喹諾酮針對(duì)金黃色葡萄球菌ATCC29213、枯草桿菌ATCC10400、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853的定量構(gòu)效關(guān)系模型。此類(lèi)研究活性的指標(biāo)大部分為log(1/MIC)，只考慮了藥物的抗菌作用，并沒(méi)有考慮藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)，更沒(méi)有考慮其體內(nèi)藥效。

在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，藥效模型經(jīng)常用來(lái)尋找最優(yōu)劑量、比較治療方案間的藥效、選擇給藥方案、尋找fAUC/MIC的閾值等。Stergiopoulou等人用sigmoid?Emax模型考察脫氧膽酸鹽兩性霉素B、環(huán)丙沙星、人中性粒細(xì)胞之間的相互作用。Andraud等人用time-kill曲線預(yù)測(cè)了馬波沙星對(duì)中度耐藥的大腸桿菌隨時(shí)間的殺菌效果。這些藥效模型信息量大，可以為臨床給藥方案提供參考，但是并沒(méi)有與結(jié)構(gòu)相結(jié)合，無(wú)法說(shuō)明哪些結(jié)構(gòu)影響了臨床療效，因此無(wú)法用在藥物篩選或結(jié)構(gòu)優(yōu)化等研發(fā)初期，使大量的已開(kāi)發(fā)的氟喹諾酮藥物的藥效信息無(wú)法得到應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一種能夠預(yù)測(cè)針對(duì)金黃色葡萄球菌ATCC29213、糞腸球菌ATCC29212、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853的fAUC24/MIC及平均水平的fAUC24/MIC以及服用氟喹諾酮類(lèi)藥物后體溫下降趨勢(shì)的氟喹諾酮類(lèi)藥物的藥效預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種氟喹諾酮類(lèi)藥物的藥效預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用，包括如下步驟：

1）用Accelrys?Discovery?Studio軟件計(jì)算新氟喹諾酮的分子描述符；

2）根據(jù)分子描述符選出4個(gè)細(xì)菌特異的藥動(dòng)-藥效指標(biāo)預(yù)測(cè)模型；選出1個(gè)細(xì)菌通用的定量構(gòu)效關(guān)系模型；選出1個(gè)藥效－結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型；

3）用杠桿值檢驗(yàn)判斷需要預(yù)測(cè)的新氟喹諾酮是否在杠桿值的預(yù)測(cè)范圍3*p/n之內(nèi)；

4）如果新氟喹諾酮在杠桿值的預(yù)測(cè)范圍3*p/n之內(nèi)，則用步驟1）中的分子描述符代入步驟2）中的4個(gè)細(xì)菌特異的藥動(dòng)-藥效指標(biāo)預(yù)測(cè)模型和細(xì)菌通用的定量構(gòu)效關(guān)系模型預(yù)測(cè)金黃色葡萄球菌ATCC29213、糞腸球菌ATCC29212、大腸桿菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853的fAUC24/MIC及平均水平的fAUC24/MIC。

5）將不同初始體溫、劑量代入步驟2）中的藥效－結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型中預(yù)測(cè)體溫隨治療天數(shù)變化的趨勢(shì)。

步驟1）所述的分子描述符包括CHI_3_CH、CHI_V_0、IAC_mean、Zagreb、Num_Rings6、LogD、E_ADJ_mag、CHI_3_P和Num_H_Donors。

步驟2）所述的4個(gè)細(xì)菌特異的藥動(dòng)－藥效指標(biāo)預(yù)測(cè)模型是：

金黃色葡萄球菌ATCC29213：Log₁₀fAUC₂₄/MIC=-11.476+2.317*CHI_3_CH+0.396*CHI_V_0+3.928*IAC?Mean；

糞腸球菌ATCC29212：Log₁₀fAUC₂₄/MIC=-4.061+0.0327*Zagreb+1.492*<2.590-Num_Rings6>；

大腸桿菌ATCC25922：fAUC₂₄/MIC=-2564.696+1367.216*CHI_3_CH+1416.158*IAC_Mean+14.623*Num_Rings6²+24.301*LogD；