[發明專利]一種2?(叔丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯?5?羧酸的制備方法

有效

• 申請號: 201310047745.9
• 申請日: 2013-02-06
• 公開（公告）號: CN103073480B
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 于凌波;胡紅雨;付新雨;王瀟雨;張濤;陳冬枝;張雙雙;龐洲;馮建龍;王璉
• 申請（專利權）人: 武漢藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及2-(叔丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸的合成方法。

背景技術

2-(叔丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸是一種重要的有機合成中間體，由該化合物衍生合成的一系列化合物具有結合和調節神經元的活性煙堿乙酰膽堿受體治療潛力，其合成受到廣泛關注。文獻中2-(叔丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸的合成方法【J.Org.Chem.1990,55,3673-3674】【WO2008121686】主要是通過由丙二酸酯先與溴丙烯反應，碘代，然后與烯丙胺反應，霍夫曼重排，去保護等反應得到2-(叔丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸。這一條合成方法總共需要九步以上才能得到產物，其主要存在以下問題：（1）反應過程中要用到劇毒品烯丙胺和危險品六正丁基錫，實驗操作危險不便；（2）實驗過程繁瑣，成本高。具體的反應式大致如下：

因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，成本低的合成方法。

發明內容

本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，成本低2-(叔丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸的制備方法。主要解決目前合成路線長，使用劇毒、危險原料，操作不便，成本高等技術問題。

本發明的技術方案：本發明以4-氧六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯為起始原料，經過六步反應制備2-(叔丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸。第一步反應，將4-氧六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和氫化鈉加入無水四氫呋喃溶劑中，然后加入碳酸二甲酯室溫（20-30℃）攪拌，反應物經處理得到2-叔丁基5-甲基-4-氧六氫環戊[c]吡咯-2,5(1H)-二羧酸酯；第二步反應，化合物2溶解于甲醇中，加入硼氫化鈉, 室溫反應，反應物經處理得到2-叔丁基5-甲基-4-羥基六氫環戊[c]吡咯-2,5(1H)-二羧酸酯；第三步反應，將化合物3和三乙胺溶解于二氯甲烷中，用氮氣保護，滴加甲烷磺酰氯，室溫反應過夜（12-16小時），反應物經處理得到 2-叔丁基5-甲基-4-((甲磺酰基)氧)六氫環戊[c]吡咯-2,5(1H)-二羧酸酯；第四步反應，將化合物4和三乙胺溶解于無水四氫呋喃中，回流過夜，反應物經處理得到2-叔丁基5-甲基3,3a,6,6a-四氫環戊[c]吡咯-2,5(1H)-二羧酸酯；第五步反應，化合物5溶解于甲醇，加入鈀碳，用氫氣加壓，反應過夜，反應物經處理得到2-叔丁基5-甲基3,3a,6,6a-六氫環戊[c]吡咯-2,5(1H)-二羧酸酯；第六步反應，化合物6溶解于甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液，室溫攪拌反應過夜，反應物經處理得到2-(叔丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸。反應式如下：

。

上述反應中，第一步反應時間2-5小時，第二步反應時間1-5小時，第五步反應氫氣為3個大氣壓，反應溫度30-80℃。

本發明的有益效果：本發明解決了目前既知的合成工藝中路線長，成本高，反應繁瑣，實驗操作不便等缺點。采用新的合成方法合成，縮短了合成路線，降低了成本且易于放大，可以實現2-(叔丁氧羰基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸實驗室快速制備及工業上的規模化生產。

具體實施方式

實施例1：a、

將50 克（0.22 摩爾）4-氧六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和氫化鈉316 克（3.51 摩爾）溶于無水四氫呋喃溶中，加入316 克（3.51 摩爾）的碳酸二甲酯，室溫攪拌2小時，薄層層析法檢測原料消失。反應體系加水淬滅, 用乙酸乙酯萃取反應液。有機相分離，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，殘余物經過柱層析得到2-叔丁基5-甲基-4-氧六氫環戊[c]吡咯-2,5(1H)-二羧酸酯48.4 克，收率：77%，白色固體。

¹HNMR：CDCl3 400MHz，δ1.34 - 1.44 (m, 9 H), 2.02 - 2.32 (m, 1 H), 2.36 - 2.68 (m, 1 H), 2.70 - 3.15 (m, 2 H), 3.26 - 3.66 (m, 4 H), 3.67 - 3.76 (m, 3 H)。

實施例1：b、