[發明專利]亞歷山大病相關基因突變、其檢測方法及其用途有效

申請號：	201310047545.3	申請日：	2013-02-06
公開（公告）號：	CN103966226A	公開（公告）日：	2014-08-06
發明（設計）人：	方明艷;蓋齊·達尼埃萊;王海榮;劉軒竹;王俊;汪建;楊煥明	申請（專利權）人：	深圳華大基因研究院
主分類號：	C12N15/12	分類號：	C12N15/12;C12N15/11;C12Q1/68;C07K14/47
代理公司：	北京北翔知識產權代理有限公司 11285	代理人：	張廣育;姜建成
地址：	518083 廣東***	國省代碼：	廣東;44
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摘要：
搜索關鍵詞：	亞歷山大相關基因突變檢測方法及其用途
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及遺傳神經疾病領域，具體而言涉及亞歷山大病。

背景技術

亞歷山大病是一種罕見的致命性的遺傳神經性退化疾病。1949年由亞歷山大首先提出此病，是一種由于星型膠質細胞功能異常導致的腦白質營養不良性疾病。典型病例表現為以額葉為主的白質異常和巨腦，組織學檢測顯示腦內存在Rosenthal纖維，為中間絲等幾種類型細胞細胞骨架的組成部分，包括中樞神經系統星形膠質細胞和室管膜細胞。亞歷山大病的診斷標準：以額葉為主的廣泛腦白質異常；腦室周緣T1加權像呈高信號而T2加權像呈低信號；基底節和丘腦異常；腦干異常，特別累及了中腦和延髓；一個或多個結構（包括腦室周緣、額葉白質、視交叉、穹隆、基底節、丘腦、齒狀核和腦干）的對比強化。以上5條標準符合4條即可確診。

亞歷山大病的遺傳方式尚不十分清楚，多為散發病例，也有一些家系報道，可能為常染色體顯性遺傳。根據發病年齡及臨床表現的不同，通?？煞譃閶雰盒汀⑶嗄晷秃统赡晷汀雰盒?，目前為最常見類型，多在2歲以內起病，表現為智力發育遲緩、肢無力、肌張力降低、吸吮、飲水困難、構音不清、小腦性共濟失調，70％的患者有癲癇發作、巨腦。嬰兒型亞歷山大病的病情嚴重，常在10歲前死亡。青年型，比嬰兒型少見，在4-14歲起病，男女均可發病臨床特征與嬰兒型有很多相似處，不同點為少見癲癇發作、巨腦表現。青年型亞歷山大病的病情發展相對緩慢。成年型，罕見，在20-70歲起病，男女均可發病，首先表現為下丘腦、腦干和脊髓受損的癥狀。成年型亞歷山大病的病情進展緩慢，臨床上不易與多發性硬化相鑒別。研究表明，雖然各種類型亞歷山大病的臨床表型不同，但是截止到目前發現的各種類型亞歷山大病的大部分病例均為GFAP基因突變，但是也有部分確診為亞歷山大病患者中并沒有發現GFAP基因突變。另外，2%存在GFAP基因突變的人表型正常。對于GFAP基因突變的病例，相同的GFAP突變位點，男女患者臨床癥狀不同，這提示性別可能會影響亞歷山大疾病的發展程度。對于GFAP基因突變的家系病例，相同的GFAP基因突變位點，但是家系內患者臨床癥狀不同，這提示可能存在修飾基因或者其他因素導致患者的臨床特性不一致。

因此，有必要深入研究亞歷山大病的遺傳機制。而且，本領域仍然需要發現亞歷山大病相關的基因突變，以及檢測亞歷山大病的方法。

發明內容

本發明涉及到的一個患病家系，兩個患者，同母異父，父母正常。兩名患者臨床表型不一致，而影像學MRI檢測發現兩名患者均具有成年型亞歷山大疾病的特征。

本發明人經過不懈的努力，發現了亞歷山大病基因的新突變，并由此提供了下述發明：

本發明涉及亞歷山大病基因新的突變，具體為：GFAP基因c.1289G>A（p.R430H）；HDAC6基因c.2566C>T（p.P856S），其中GFAP蛋白突變p.R430H發生在GFAP-ε上。

在第一方面，本發明涉及亞歷山大病的生物標記物，即突變的GFAP和/或HDAC6基因或蛋白，所述生物標記物是具有選自如下的突變基因或蛋白：

GFAP基因c.1289G>A（p.R430H）；和/或

HDAC6基因c.2566C>T（p.P856S）。

在一個實施方案中，本發明的突變GFAP基因分別為具有以下突變的SEQ ID NO:1：c.1289G>A。

在一個實施方案中，本發明的突變HDAC6基因分別為具有以下突變的SEQ ID NO:2：c.2566C>T。

在一個實施方案中，本發明的突變的GFAP-ε蛋白為具有以下突變的SEQ ID NO:3：p.R430H。

在一個實施方案中，本發明的突變的HDAC6蛋白為具有以下突變的SEQ ID NO:4：p.P856S。