[發明專利]酒石酸拉索昔芬中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310047106.2
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103113323A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 蔣玉偉;黃輝;包金遠;張孝清
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明屬于化學合成領域，涉及一種制備酒石酸拉索昔芬中間體的新方法，具體涉及一種制備1-[2-[4-(6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷和6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氫萘類化合物的新方法。?

背景技術

酒石酸拉索昔芬(lasofoxifene?tartrate)，化學名為(5R，6S)-5，6，7，8-四氫-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-萘酚(2S，3S)-酒石酸鹽，是美國輝瑞公司研發的選擇性雌激素受體調節劑，2009年4月在歐洲批準上市，其片劑商品名為Fablyn。本品在不同的雌激素靶組織內呈現選擇性激動或拮抗作用，對雌激受體ERα和ERβ具有高度的親和性，臨床用于治療絕經后婦女骨質疏松癥。其結構式如下式（Ⅰ）所示：?

發明專利US3274213B1、EP0802910A1、CN102311406A和CN102643178A等已報道酒石酸拉索昔芬的多種合成方法，其中涉及關鍵中間體1-[2-[4-(6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(如化合物I所示)，均存在收率低、成本高、不宜工業化生產等問題。?

發明內容

本發明的一個目的是在現有技術的基礎上提供一種酒石酸拉索昔芬中間體1-[2-[4-(6-烷氧基-2-苯基-3，4-二氫萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(化合物I)的制備方法。?

本發明的另一目的是提供另一種酒石酸拉索昔芬中間體Ⅰ的制備方法。?

本發明的第三個目的是提供一種從化合物4制備式II”化合物的方法。?

本發明的目的具體可以通過以下方案達到：?

一種酒石酸拉索昔芬中間體Ⅰ的制備方法，?

上述各式中，R₁是C₁～₄烷基，優選為甲基，X為氯或溴，優選為溴；?

其包括以下步驟:?

A、化合物1在鈀催化劑和無機堿存在下與苯硼酸進行偶聯反應制得化合物2；?

B、將化合物2與鹵化試劑進行鹵化反應生成化合物Ⅱ；?

C、化合物Ⅱ在鈀催化劑和無機堿作用下與4-羥基苯硼酸進行偶聯反應制得化合物Ⅲ；?

D、將化合物Ⅲ在堿試劑的作用下與1-(2-氯乙基)吡咯烷或其鹽反應，制得化合物Ⅰ；?

步驟A中，苯硼酸與化合物1的投料摩爾比為0.9～1.6：1，優選1.1～1.4：1；所述鈀催化劑選自四三苯基磷鈀、鈀碳、N-雜碳烯鈀絡合物、氯化鈀或其配體、醋酸鈀或其配體中的一種或幾種，優選四三苯基磷鈀；所述無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或幾種，優選碳酸鈉；無機堿的摩爾用量為化合物1的1～4倍，優選2～3倍；苯硼酸與化合物1反應的溫度控制在25～100℃。?

步驟B中，所述鹵化試劑為三溴化吡啶嗡、N-溴代丁二酰亞胺、液溴、三溴化硼或三氯氧磷中的一種或幾種，優選三溴化吡啶；反應的溫度控制在-20～60℃，優選20～30℃。?

步驟C中，4-羥基苯硼酸與化合物Ⅱ的投料摩爾比為0.9～1.6：1，優選1.1～1.4：1；所述的鈀催化劑選自四三苯基磷鈀、鈀碳、N-雜碳烯鈀絡合物、氯化鈀或其配體、醋酸鈀或其配體中的一種或幾種，優選四三苯基磷鈀；所述的無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或幾種，優選碳酸鈉或碳酸鉀；無機堿的摩爾用量為化合物II的1～4倍，優選2～3倍；反應的溫度控制在0～150℃，優選60～100℃。?

步驟D中1-(2-氯乙基)吡咯烷或其鹽與化合物Ⅲ的投料摩爾比為1.1：1～3：1，優選1.8：1～2.4：1；所述的堿試劑選擇碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉氫、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉中的一種或幾種，優選碳酸鉀；堿試劑的摩爾用量為化合物1的1～4倍，優選2～3倍；反應的溫度控制在-20～150℃，優選70～100℃。?

另一種酒石酸拉索昔芬中間體Ⅰ的制備方法，采用的技術方案如下：?

上述各式中，R₁是C_1～4烷基，優選為甲基，Z為氯、溴、磺酰氧基、取代磺酰氧基、磺酰基或取代磺?；?，所述取代基為C_1～4烷基、苯基、C_1～4烷基苯基或鹵代苯基；?