[發(fā)明專利]酒石酸拉索昔芬中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310047106.2
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103113323A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣玉偉;黃輝;包金遠(yuǎn);張孝清
• 申請（專利權(quán)）人: 南京華威醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種酒石酸拉索昔芬中間體Ⅰ的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

A、化合物1在鈀催化劑和無機(jī)堿存在下與苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制得化合物2；

B、將化合物2與鹵化試劑進(jìn)行鹵化反應(yīng)生成化合物Ⅱ；

C、化合物Ⅱ在鈀催化劑和無機(jī)堿作用下與4-羥基苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制得化合物Ⅲ；

D、將化合物Ⅲ在堿試劑的作用下與1-(2-氯乙基)吡咯烷或其鹽反應(yīng)，制得化合物Ⅰ；

其中，R₁是C_1～4烷基，優(yōu)選為甲基，X為氯或溴，優(yōu)選為溴。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟A中，苯硼酸與化合物1的投料摩爾比為0.9～1.6：1，優(yōu)選1.1～1.4：1；所述鈀催化劑選自四三苯基磷鈀、鈀碳、N-雜碳烯鈀絡(luò)合物、氯化鈀或其配體、醋酸鈀或其配體中的一種或幾種，優(yōu)選四三苯基磷鈀；所述無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或幾種，優(yōu)選碳酸鈉；步驟B中，所述鹵化試劑為三溴化吡啶嗡、N-溴代丁二酰亞胺、液溴、三溴化硼或三氯氧磷中的一種或幾種，優(yōu)選三溴化吡啶。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟C中，4-羥基苯硼酸與化合物Ⅱ的投料摩爾比為0.9：1～1.6：1，優(yōu)選1.1：1～1.4：1；所述的鈀催化劑選自四三苯基磷鈀、鈀碳、N-雜碳烯鈀絡(luò)合物、氯化鈀或其配體、醋酸鈀或其配體中的一種或幾種，優(yōu)選四三苯基磷鈀；所述的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或幾種，優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟D中1-(2-氯乙基)吡咯烷或其鹽與化合物Ⅲ的投料摩爾比為1.1：1～3：1，優(yōu)選1.8：1～2.4：1；所述的堿試劑選擇碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉氫、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉中的一種或幾種，優(yōu)選碳酸鉀。

5.一種酒石酸拉索昔芬中間體Ⅰ的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

a、以化合物3為起始原料，與溴苯反應(yīng)制備得到化合物4；

b、將化合物4與鹵化試劑反應(yīng)生成化合物Ⅱ’，或者先將化合物4與堿試劑反應(yīng)，然后加入磺酸酐類化合物或磺酰氯類化合物反應(yīng)得到化合物Ⅱ’；

c、化合物Ⅱ’在鈀催化劑和無機(jī)堿作用下與4-羥基苯硼酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制得化合物Ⅲ；

d、將化合物Ⅲ在堿試劑的作用下與1-(2-氯乙基)吡咯烷或其鹽反應(yīng)，制得化合物Ⅰ；

其中，R₁是C_1～4烷基，優(yōu)選為甲基，Z為氯、溴、磺酰氧基、取代磺酰氧基、磺酰基或取代磺酰基，所述取代基為C_1～4烷基、苯基、C_1～4烷基苯基或鹵代苯基。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟a中，采用6-烷氧基-1-萘滿酮為起始原料，在醋酸鈀、(±)-1,1'-聯(lián)萘-2,2'-二苯膦和叔丁醇鉀的催化下與溴苯反應(yīng)制備得到化合物4。

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟b中，所述鹵化試劑為三溴化吡啶嗡、三溴化硼、三溴化磷、三氯化磷或三氯氧磷中的一種或幾種組合，優(yōu)選三溴化磷；所述堿試劑所選自鈉氫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、甲醇鈉或乙醇鈉中的一種或幾種組合，優(yōu)選叔丁醇鈉或叔丁醇鉀；所述磺酸酐類化合物選自對甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐、甲基磺酸酐或苯磺酸酐中的一種；所述磺酰氯類化合物選自對甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲基磺酰氯中的一種；堿試劑與化合物4的投料摩爾比為1～2.5：1；磺酸酐類化合物或磺酰氯類化合物與化合物4的投料摩爾比為1～2.5：1。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟c中，4-羥基苯硼酸與化合物Ⅱ的投料摩爾比為0.9～1.6：1，優(yōu)選1.1～1.4：1；所述的鈀催化劑選自四三苯基磷鈀、鈀碳、N-雜碳烯鈀絡(luò)合物、氯化鈀或其配體、醋酸鈀或其配體中的一種或幾種，優(yōu)選四三苯基磷鈀；所述的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或幾種，優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀。