[發明專利]一種ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法

有效

• 申請號: 201310046837.5
• 申請日: 2013-02-06
• 公開（公告）號: CN103073495A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 許學農;蘇健;冷秀云;王喆;張青;舒亮
• 申請（專利權）人: 蘇州立新制藥有限公司
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成方法設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法。

背景技術

右美沙芬(Dextromethorphan，ent-3-甲氧基-17-甲基嗎喃)為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構體，通過抑制延髓咳嗽中樞而發揮中樞性鎮咳作用，是一種強力中樞性鎮咳藥。由于該品種耐藥性及成癮性均較低，因而是一種適合長期服用或高劑量使用的鎮咳藥物。該藥已經被多國藥典收載，是我國在該領域重點發展的重要品種之一。

右美沙芬的藥用形式通常為某酸的銨鹽，最常見的為氫溴酸鹽。由于在右美沙芬的合成過程中極易產生雜質，而且難以被除去，導致最終產品的質量下降，影響臨床使用效果。

為了對右美沙芬的質量進行有效的控制和檢測，USP、EP和JP等藥典標準均提出了四個必須研究的右美沙芬雜質，即雜質A、雜質B、雜質C和雜質D。

其中雜質B是通常合成步驟中的中間體殘留，可在右美沙芬制備過程中通過中間體的制備和留樣而獲得。雜質D是成環過程中不可避免出現的一種非對映異構體，可通過成品的柱分離方法來分離獲得。而雜質A和C則可能是采用不常見的其它工藝路線而產生的工藝雜質。要獲得這兩種雜質的標準對照品，需要通過有機合成的方法專門去制備，并進行結構確證。

目前公開的文獻，并沒有專門報道右美沙芬雜質(A)，即ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法。但為了更好地研究右美沙芬原料藥及制劑的質量情況，迫切需要獲得該雜質(A)的對照品，用于高效液相色譜(HPLC)的定位檢測，因而開發右美沙芬雜質(A)，即ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法具有非常重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種創新的ent-3-甲氧基嗎喃的制備方法，其可以作為標準對照品應用于右美沙芬的質量研究之中，而且該制備方法過程簡單、純度更高，與標準品對照完全一致。

ent-3-甲氧基嗎喃(A)與右美沙芬(ent-3-甲氧基-17-甲基嗎喃)的結構相比較，ent-3-甲氧基嗎喃(A)只是在N原子上去除了甲基。

現行的右美沙芬的合成大多是通過光學純的中間體(+)-1-(4-甲氧基)芐基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(I)，經N-甲酰化反應、硼氫化鈉還原，依次得到N-甲酰化的中間體(+)-1-(4-甲氧基)芐基-N-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(V)和N-甲基化的中間體(+)-1-(4-甲氧基)芐基-N-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(VI)，該中間體(VI)經過酸催化的成環反應得到中間體ent-3-羥基-17-甲基基嗎喃(VII)，該中間體(VII)再通過O-甲基化反應得到目標產物右美沙芬。

從上述該路線看出，如果從中間體(I)出發，不經過N-甲酰化和還原(N-甲基化)過程，而直接進行酸性環化和O-甲基化反應，似乎可以得到ent-3-甲氧基嗎喃(A)。

實驗表明，上述方法是不可行的。原因包括：第一，沒有經過N-甲酰化或甲基化的活化和保護，游離的仲胺在上述酸性條件下，幾乎得不到成環的目標中間體(VIII)。第二，中間體(VIII)的O原子和N原子均有活潑氫，所以在這樣的情況下，想要高選擇性地只進行O-甲基化幾乎沒有可能。所以這條看似簡單合成路線很快被實驗結果所否定。

專利CN201310004262.0提及了一種利用N-芐基化保護中間體(I)制備右美沙芬的方法。該方法的最大優點是可以選擇常用的甲基化試劑如硫酸二甲酯、碘甲烷等，無需選擇性地、同時對O原子和N原子進行甲基化，方便地得到右美沙芬。

不難看出，如果在制備得到了中間體(III)后，選擇特定的O-甲基化試劑如三甲基苯基氫氧化銨，選擇性地進行O-甲基化反應，制得N-芐基保護和O-甲基化的中間體(IV)，進而通過脫除芐基即可得到ent-3-甲氧基嗎喃(右美沙芬雜質A)。

故而，本發明為了實現上述目的，所提供的主要技術方案如下：一種ent-3-甲氧基嗎喃(A)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：