[發明專利]組蛋白甲基轉移酶抑制劑與化療劑組合在治療腫瘤中的用途

在審

• 申請號: 201310046675.5
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103961709A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 沈競康;彭紅麗;孟韜
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/4985;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;徐琳

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體而言，涉及一種用于治療增殖性疾病的藥物組合物以及含有化療劑和組蛋白甲基轉移酶抑制劑的藥物組合物用于制備治療增殖性疾病的藥物的用途。

背景技術

組蛋白的翻譯后修飾對于染色體結構和基因轉錄活性的調控有重要意義。這些修飾主要包括乙?；?、磷酸化、甲基化、ADP核糖基化和泛素化。

近年來，組蛋白甲基化的功能研究取得了很大的突破，特別是對于組蛋白H3的甲基化的研究，例如，組蛋白H3第9位賴氨酸（H3K9）的甲基化與基因的失活相關聯（Science2001，293：1150－5）；而組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）的甲基化與基因的激活相關聯（Science2001，293：2453－5）。在組成型異染色體區域，K9甲基化的組蛋白H3可以募集異染色質蛋白HP1（Nature.2001，410：116－20）；而H3K4的甲基化廣泛分布在常染色質（Nat Genet.2002，30：73-6），它可以阻止NuRD復合體結合組蛋白H3的氨基端，還可以抑制H3K9甲基化，從而保持基因的轉錄活性（GenesDev.2002,16:479-89）。

組蛋白的甲基化由組蛋白甲基轉移酶（HMTs）催化完成，利用S-腺苷甲硫氨酸SAM作為甲基供體,將甲基轉移到賴氨酸側鏈的N原子上。組蛋白賴氨酸甲基化常發位點為H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79及H4K20。這些位點可發生單甲基化、二甲基化或三甲基化。因甲基化位點和甲基化程度的不同,組蛋白賴氨酸甲基化可以對轉錄起激活或抑制作用，從而參與異染色質形成、轉錄調控等多種生理過程。

HMTs分為幾個大類:SUV39家族、SET1家族、SET2家族、RIZ家族和DOT1家族。SUV39家族包括4個成員：SUV39H1、SUV39H2、G9A和ESET，特異性地使組蛋白H3第9位賴氨酸甲基化。

研究顯示，組蛋白甲基轉移酶的異常與腫瘤形成密切相關。研究發現，H3K9的高甲基化可介導許多結腸癌相關基因的沉默（Proc NatlAcad Sci USA.2004;101:7398-403）。與正常組織比較，結直腸癌中SUV39H1表達顯著增高（BMC Genomics.2006.25:90.），25%的結腸直腸腫瘤病人發現有SUV39H1高表達，并伴隨有DNA甲基轉移酶1(DNMT1)的升高（Int J Cancer.2007;121:2192-2197）。研究發現H3K9的三甲基化與胃癌腫瘤的分期、淋巴血管的侵犯、癌癥的復發、和差的生存率有密切正相關(Ann Surg Oncol.2008.15:1968-76.)。在肝癌病人中SUV39H1表達水平比起非癌肝組織中的SUV39H1表達水平要高（Hepatology.2012.doi:10.1002/hep.26083.）。

研究表明，某些組蛋白甲基轉移酶調控的基因過表達可導致腫瘤的發生，而組蛋白甲基轉移酶抑制劑（HMTI）具有腫瘤抑制作用，可用于腫瘤的治療。毛殼素（Chaetocin）是特異性SUV39H1的抑制劑（Nat Chem Biol.2005Aug;1(3):143-5）。大量研究顯示，毛殼素可抑制腫瘤細胞的增殖生長，能顯著抑制SCID小鼠異位移植人多發性骨髓瘤和人白血病腫瘤細胞的生長（Blood.2007;109:2579-2588,Leukemia.2012;26:662-74），以及裸鼠異位移植人卵巢癌的生長（British Journal ofCancer.2012;106:314-323）

目前，越來越多的臨床現象表明，不同化療劑和分子靶向抗癌藥物組合使用時，可取得更好的腫瘤細胞增殖抑制作用。既有協同優點也存在相加優點，對于有效性和安全性均是如此。組合用藥提高了療效，而且減少各單藥的用藥劑量，因而可能減少藥物的毒副作用，提高耐受性。

發明內容

因此，本發明的一個目的是提供一種用于治療增殖性疾病的藥物組合物。

本發明的另一個目的是提供含有化療劑和組蛋白甲基轉移酶抑制劑的藥物組合物用于制備治療增殖性疾病的藥物的用途。

本發明的又一個目的是提供一種治療增殖性疾病的方法。

根據第一個目的，本發明提供了一種用于治療增殖性疾病的藥物組合物，其包含：（a）治療有效量的化療劑；和（b）治療有效量的組蛋白甲基轉移酶抑制劑。