[發明專利]一種帕立骨化醇中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310046160.5
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103965130B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 張富堯
• 申請（專利權）人: 江蘇盛迪醫藥有限公司
• 主分類號: C07D263/26
• 分類號: C07D263/26;C07F9/54;C07C31/20;C07C29/147
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉,李媛

技術領域

本發明涉及一種帕立骨化醇中間體的制備方法。

背景技術

帕立骨化醇(paricalcitol，II)，商品名為Zemplar，是雅培制藥公司從威斯康辛研究基金會獲得許可而開發的合成維生素D類似物，是在1998年獲FDA批準的用于預防和治療成人繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)的藥物。

式（I）所示的化合物是合成帕立骨化醇的重要中間體。如圖1所示的合成路線是現已公開的式（I）所示的化合物的合成方法。

圖1.化合物（I）的合成路線（Tetrahedron 1992,48,5151）

在上述合成路線中，（S）-Roche甲酯（式X所示）為起始原料，然而，（S）-Roche甲酯價格昂貴，且不易大量購得，因此利用現有的合成方法大量合成式（I）所示的化合物還存在不少困難和不足，有必要開發低成本并適用于大規模合成式（I）所示的化合物的方法。

發明內容

針對現有式（I）所示的帕立骨化醇中間體的合成工藝存在的缺點，本發明提供了一條合成式（I）所示的帕立骨化醇中間體的新路線，該路線以價廉易得的手性輔基（III）為起始原料，通過式VI所示的手性化合物與丙酮的不對稱羥醛縮合（Aldol）反應得到式V所示的手性中間體，然后通過還原、鹵代和與三苯基磷反應得式I所示的用于合成帕立骨化醇的中間體。該方法具有反應條件溫和，操作簡便,光學純度高和合成成本低廉等優點，適于大規模生產。

本發明一方面提供了式（V）所示的化合物及其制備方法，式（V）所示化合物是用于合成式（I）所示的帕立骨化醇中間體，

其中，R為取代或非取代的C_1-10烷基或苯基，優選R為芐基。

式（V）所示的化合物可以根據以下制備方法制得：式（IV）所示手性化合物與丙酮的不對稱羥醛縮合反應得到式（V）所示的化合物，

其中，R為取代或非取代的C_1-10烷基或苯基。

本發明一個優選的實施方案中，所述的R為芐基。

不對稱羥醛縮合反應是一種常用的制備手性醇的方法，具體可參見文獻：J.Am.Chem.Soc.1979，101，6120.

式（IV）所示手性化合物可由手性輔基（III）與丙酰氯或丙酸反應得到，

其中，R為取代或非取代的C_1-10烷基或苯基，優選苯基。

本發明另一方面提供了一種式（I）所示的化合物的制備方法，

其包括式（IV）所示手性化合物與丙酮的不對稱羥醛縮合反應得到式（V）所示的化合物的步驟，

其中，X為鹵素，優選氯、溴、碘，R為取代或非取代的C_1-10烷基或苯基。

在一個優選的實施方案中，所述的X為碘，所述的R為芐基。

在本發明優選的實施方案中，所述式（I）所示的化合物的制備方法還進一步包括在還原劑在作用下，式（V）所示的化合物被還原得到式（VI）所示的化合物的步驟，所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀或氫化鋁鋰，優選為硼氫化鈉，

其中R式（V）所示的化合物中定義。

在本發明另一個優選的實施方案中，所述式（I）所示的化合物的制備方法還進一步包括式（V）所示的化合物經水解后得到式（IX）所示的化合物，然后在還原劑在作用下，式（IX）所示的化合物被還原得到式（VI）所示的化合物的步驟，所述的還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀，優選為氫化鋁鋰，

其中R式（V）所示的化合物中定義。

在制得式（VI）所示的化合物后，進一步通過式（VI）所示的化合物制備式（I）所示化合物可通過現有技術中已知方法進行，在本發明優選的實施方案中，采用Tetrahedron 1992,48,5151中提供的路線進行，具體地說，通過與對甲基磺酰氯反應的得到式（VII）所示的化合物，式（VII）所示的化合物鹵代后得到式（VIII）所示的化合物，式（VIII）所示的化合物三苯基磷反應后得到式（I）所示化合物，

在一個特別優選的實施方案中，式（I）所示化合物中X為碘，其為如（Ia）所示化合物，本發明提供如（Ia）所示化合物的合成路線如下：

具體地說，該方法包括下列步驟：