[發明專利]右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑

有效

• 申請號: 201310045761.4
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103961329A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 何平;錢曉明
• 申請（專利權）人: 上海星泰醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/00;A61K31/4439;A61K47/38;A61P1/04
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物制劑，具體涉及一種新型的質子泵抑制劑的制劑，尤其涉及在體內多級釋放的質子泵抑制劑右旋蘭索拉唑的多層包衣體系腸溶制劑。

背景技術

質子泵抑制劑如蘭索拉唑，它通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌，為胃壁細胞中質子泵的特異性抑制劑。用于治療胃食管反流性疾病，糜爛性反流性食管炎，治愈后的食管炎患者防止復發的長期維持治療，胃食管反流性疾病的癥狀控制，以及適用于適當的抗菌療法聯合用藥根除幽門螺桿菌，并且用于愈合與幽門螺桿菌感染相關的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發等。蘭索拉唑是奧美拉唑之后的又一個質子泵抑制劑，蘭索拉唑因在吡啶環4位側鏈導入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，親脂性也強于奧美拉唑，因此該品在酸性條件下可迅速地透過壁細胞膜轉變為次磺酸和次磺酰衍生物而發揮藥效，對幽門螺旋桿菌的抑菌活性提高4倍。拉唑類質子泵抑制劑的穩定性均較差。右旋蘭索拉唑是蘭索拉唑的對應異構體，右旋蘭索拉唑在自然光條件下是穩定的，在酸性條件下不穩定，在堿性和中性條件下相對穩定。由于右旋蘭索拉唑的酸不穩定性，右旋蘭索拉唑的口服制劑一般均采用腸溶包衣技術，以腸溶包衣抵抗胃酸對右旋蘭索拉唑的破壞。但是所采用的腸溶性包衣材料，如：聚丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯等均呈酸性，該類材料的水溶液或水分散體中均存在游離的H離子，對右旋蘭索拉唑的穩定性也有影響，因此為了避免右旋蘭索拉唑和腸溶包衣材料之間的直接接觸，通常在兩層之間加包隔離層，以保證右旋蘭索拉唑的長期穩定。中國專利CN100562317C即采用該技術制備了蘭索拉唑的腸溶制劑，該制劑必須包括一定處方的蘭索拉唑藥物層、中間包衣層以及腸溶性包衣層，該專利對藥物層和腸溶包衣層進行了研究，并認為中間包衣層只要能達到隔離蘭索拉唑藥物層和腸溶性包衣層的目的，對中間包衣層的數量和原料沒有限制。但是，上述專利中常規的腸溶技術制備的腸溶制劑在抑酸時間上仍有不足，病人的依從性挑戰仍然存在。因此，如何將右旋蘭索拉唑的作用時間延長，優化制劑中隔離層的隔離效果，保證產品質量的穩定很顯然是非常關注的問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計延長右旋蘭索拉唑的作用時間，提高隔離效果，穩定性好的腸溶制劑。

本發明提供了一種右旋蘭索拉唑的新型多層包衣體系腸溶制劑。

本發明制劑包含了兩層藥物層、兩層腸溶層以及為了維持整個制劑質量穩定而包裹的隔離層，以達到多級釋放的效果。

本發明提供的右旋蘭索拉唑多層包衣體系腸溶制劑由藥物層Ⅰ和藥物層Ⅱ、腸溶包衣層Ⅳ和隔離層Ⅲ組成；所述隔離層Ⅲ分別置于藥物層Ⅰ和腸溶包衣層Ⅳ以及藥物層Ⅱ和腸溶包衣層Ⅳ的中間。所述隔離層分為隔離層Ⅲ-1、隔離層Ⅲ-2和隔離層Ⅲ-3。所述腸溶包衣層Ⅳ分為腸溶包衣層Ⅳ-1和腸溶包衣層Ⅳ-2。

本發明提供的右旋蘭索拉唑多層包衣體系腸溶制劑制劑的結構從內到外依次為藥物層Ⅰ、隔離層Ⅲ-1、腸溶包衣層Ⅳ-1、隔離層Ⅲ-2、藥物層Ⅱ、隔離層Ⅲ-3和腸溶包衣層Ⅳ-2。

本發明所述藥物層Ⅰ和藥物層Ⅱ分別由由作為活性成分的右旋蘭索拉唑與藥用輔料組成。所述藥用輔料為填充劑、粘合劑、穩定劑和潤滑劑。其中填充劑為微晶纖維素、蔗糖、乳糖、淀粉、二氧化硅、甘露醇或磷酸氫鈣；粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、乙基纖維素、聚維酮或羧甲基纖維素鈉；穩定劑為碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鎂、磷酸氫二鈉或葡甲胺；潤滑劑為聚乙二醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、硬脂富馬酸鈉或十二烷基硫酸鈉。

本發明所述腸溶包衣層Ⅳ由腸溶包衣聚合物、增塑劑和抗粘劑組成。其中腸溶包衣聚合物為丙烯酸樹脂、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素或聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯；增塑劑為檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇或鄰苯二甲酸二乙酯；抗粘劑為單硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化鈦或碳酸鈣。

本發明所述隔離層Ⅲ由隔離聚合物和抗粘劑組成。其中隔離聚合物為羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素或羥丙纖維素。抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化鈦或碳酸鈣。