[發明專利]一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法

有效

• 申請號: 201310045450.8
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103073438A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 李明杰;陳雨;劉新泉;宋良偉
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C215/44
• 分類號: C07C215/44;C07C213/10;C07C233/91;C07C231/12;B01J31/02
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法。

背景技術

鹽酸氨溴索(ambroxol?hydrochloride)又稱鹽酸溴環己胺醇，化學名為反式-4-[(2-氨基3.5-二溴芐基)氨基]環己醇鹽酸鹽，結構式如下，是由德國勃林格殷格翰公司研發的黏液溶解劑。該藥于20世紀80年代初在德國上市，隨后在法國、意大利、日本、西班牙等許多國家相繼上市，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各種急慢性呼吸道疾病的祛痰治療，其療效肯定，不良反應小，近幾年在我國主要城市的重點醫院用藥排名中一直居前。

鹽酸氨溴索是新一代呼吸道粘液調節劑，具有優越的祛痰效能，并對肺泡表面活性物質的合成與分泌具有顯著的促進作用。鹽酸氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動的粘液，使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質的生成與分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛功能，促進粘液纖毛轉動。與第一代和第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強大的粘液溶解作用外，其最大特點在于它能刺激肺泡II型細胞，促進肺泡表面活性物質的合成與分泌，從而有力地增加粘液運轉，促進排痰。

目前市場上所銷售的鹽酸氨溴索制劑有口服制劑和注射劑兩大類型，其中，注射液分進口和國產兩種，進口鹽酸氨溴索注射液的有效期為5年，國產鹽酸氨溴索注射液的有效期只有2年。之所以如此，是因為注射劑中的有關物質增長過快，超過標準范圍(總雜質不得過1.0％)。另外，國內市場上銷售的鹽酸氨溴索原料沒有口服和注射級的區分，純度僅要求99.0％以上；中國藥典中也沒有注射級鹽酸氨溴索原料的質量標準；在鹽酸氨溴索原料的質量標準中，有關物質項下只控制總雜質而沒有具體雜質控制的細分標準。

歐洲藥典2002年版鹽酸氨溴索原料藥質量標準列出5個已知雜質，分別為：

雜質A：化學名稱為：（2-氨基-3，5-二溴芐基）甲醇，分子式為：C₇H₇Br₂NO，略溶于水。

雜質B：化學名稱為：反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氫喹唑啉-3(H)]環己醇鹽酸鹽，分子式為：C₁₄H₁₈Br₂N₂O?HCl，溶于水。

雜質C：化學名稱為：反式-4-{[(E)-2-氨基-3，5-二溴芐基]氨基}環己醇，分子式為：C₁₃H₁₆Br₂N₂O，微溶于水。

雜質D：化學名稱為：順式-4-[(2-氨基-3，5-二溴芐基)氨基]環己醇鹽酸鹽，分子式為：C₁₃H₁₈Br₂N₂O?HCl，略溶于水。

雜質E：化學名稱為：(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醛，分子式為：C₇H₅Br₂NO。幾乎不溶于水。

但是在進口鹽酸氨溴索注射液質量標準中對有關物質也只是以外標法計算雜質的含量，反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氫喹唑啉-3(H)]環己醇鹽酸鹽（雜質B）和（2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醛（雜質E）的總量不得過鹽酸氨溴索標示量的1％。

為減少雜質含量，CN102153482A注射級鹽酸氨溴索的精制方法，該方法為：取純度為99.0％以上的鹽酸氨溴索原料，以1∶5.5～9.2的比例，加入70.2％～88％體積比的乙醇水溶液，單位g/ml；加熱回餾至充分溶解；停止加熱，冷卻結晶析出鹽酸氨溴索；濾除溶劑得到結晶，干燥即得。本發明制得的注射級的鹽酸氨溴索原料中雜質B不超過0.03％，雜質E不超過0.002％，除雜質B和E以外的總雜質不超過0.03％；純度達99.9％以上。

雖然上述方法在一定程度上降低了雜質的含量，然而經上述方法處理后的鹽酸氨溴索中依舊含有已知雜質B和E以及一定量的除雜質B和E以外的總雜質。本發明人在對原料藥鹽酸氨溴索進行了大量的研究后，驚喜地發現采用溶劑水結合梯度降溫析晶等可使鹽酸氨溴索僅含有已知的5個雜質中的一個雜質B，并能將雜質B的含量控制在0.005%以下，產品純度提高至99.9%，從而完成了本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法，該方法能夠明顯地減少雜質的種類和含量。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：