[發明專利]一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法

有效

• 申請號: 201310045450.8
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103073438A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 李明杰;陳雨;劉新泉;宋良偉
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C215/44
• 分類號: C07C215/44;C07C213/10;C07C233/91;C07C231/12;B01J31/02
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

1.一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法，包括鹽酸氨溴索粗品的合成和鹽酸氨溴索的精制，其特征在于，所述的鹽酸氨溴索的精制包括如下步驟：?

1）在反應瓶中加入水和鹽酸氨溴索粗品，升溫至70℃-75℃攪拌，粗品溶解，得到鹽酸氨溴索的粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭，保持70℃-75℃脫色，保溫過濾，收集濾液；?

2）將濾液溫度降至55℃-60℃，保持該溫度，攪拌；?

3）再將濾液溫度降溫至45℃-48℃，控制攪拌速度15轉/分鐘，加入鹽酸氨溴索晶種，控制該溫度及攪拌速度養晶1小時；?

4）然后再將溫度降溫至20℃-25℃養晶20分鐘，養晶結束再次緩慢降溫至10℃養晶1.5小時，抽濾、干燥得鹽酸氨溴索精品。?

2.根據權利要求1所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，所述的鹽酸氨溴索粗品的合成包括如下步驟：?

a）以式（I）化合物為起始原料，DMAP和4-二甲氨基環己醇為催化劑，在無水乙醇和氫氧化鉀存在的條件下與對氨基環已醇反應得到中間體；?

b）在溶劑乙醇、水和冰醋酸存在的條件下，將中間體與濃鹽酸反應生成鹽酸氨溴索。?

。

3.根據權利要求1或2所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，鹽酸氨溴索的精制中，步驟1）中水的體積和鹽酸氨溴索粗品的質量比為10.4：1。?

4.根據權利要求1或2所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，步驟1）中所述的脫色為脫色10-30分鐘，優選20分鐘。?

5.根據權利要求1或2所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，步驟2）中所述攪拌的攪拌速度為18-22轉/分鐘，攪拌時間為25-35分鐘；優選攪拌速度為20轉/分鐘，攪拌時間為30分鐘。?

6.根據權利要求1或2所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，步驟3）中鹽酸氨溴索晶種的加入量為鹽酸氨溴索粗品的2wt%。?

7.根據權利要求2所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，鹽酸氨溴索粗品的合成中，所述的步驟a）為：在反應瓶中加入對氨基環已醇和無水乙醇，攪拌溶解，溶清以后依次加入氫氧化鉀、DMAP和4-二甲氨基環己醇，控制溫度60℃～75℃分批加入式（I）化合物，繼續控制溫度60℃～75℃反應1～3小時，反應結束后，控制溫度45℃～55℃減壓蒸出無水甲醇，將濃縮料液降溫，析出晶體，養晶1～3小時，抽濾，干燥，得氨溴索中間體。?

8.根據權利要求2或7所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，所述的步驟b）為：在反應瓶中加入乙醇、水、濃鹽酸和冰醋酸，控制溫度45℃～50℃加入氨溴索中間體，攪拌反應1～4小時；然后降溫至20～30℃，加入水，析出晶體；再降溫至0℃～5℃，養晶2～4小時，抽濾、干燥，得鹽酸氨溴索。?

9.根據權利要求7所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，步驟a）中，所述的對氨基環已醇和無水乙醇的質量體積比為1：15～22g/ml，優選1:17～19g/ml，更優選1:18g/ml；?

所述的對氨基環已醇與氫氧化鉀的質量比為1:1.5～1.7，優選1:1.65；?

所述的對氨基環已醇與DMAP的質量比為1:0.005～0.015，優選1:0.01；?

所述的對氨基環已醇與4-二甲氨基環己醇的質量比為1:0.1～0.15，優選1:0.12；?

所述的對氨基環已醇與式（I）化合物的質量比為1:2～6，優選1:4；?

所述的降溫為控制時間在1～2小時、優選1.5小時內降溫至5℃～10℃。?

10.根據權利要求8所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，步驟b）中，所述的中間體與濃鹽酸的質量體積比為1：1～3g/ml，優選1：1.64g/ml；?

所述的乙醇、水、濃鹽酸和冰醋酸的體積比為6.4：2.6：2.36：1；?

所述的攪拌反應為攪拌反應2.5小時；所述的降溫為降溫至25℃；所述的養晶為養晶3小時；?

降溫后加入水的體積與中間體的質量比為3～4：1，優選3.33：1。?