[發明專利]一種注射用凍干組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310045397.1
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103110592A
• 公開（公告）日: 2013-05-22
• 發明（設計）人: 沈劍鋒;阮霞琴;林誼;楊麗敏;孫亞萍
• 申請（專利權）人: 浙江震元制藥有限公司;吉林省名霖藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4439;A61K47/26;A61P1/04
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及凍干制劑，尤其涉及一種儲藏穩定的泮托拉唑凍干制劑。

背景技術

質子泵抑制劑（PPI）的上市，是治療酸相關疾病里程碑式的重大突破。第一個上市的質子泵抑制劑奧美拉唑于1988年由阿斯利康公司研發上市，后續相繼上市了泮托拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑等一系列藥物。目前泮托拉唑是臨床治療消化性潰瘍的一線首選藥物之一。

由于泮托拉唑酸性條件下不穩定，目前臨床使用的注射劑均為高pH值的凍干制劑。但在實際使用過程中，目前現有的凍干制劑存在不同程度的問題。泮托拉唑凍干制劑在生產過程中，長時間接觸金屬容器后會發生變色，產生黃褐色物質，該物質可能與金屬離子絡合物及氧化雜質有關。制得的凍干制劑經長期存放后，可能在存放溫度、內包材等綜合條件作用下產生不溶性微粒，導致復溶后制劑可見異物和不溶性微粒不合格，在臨床使用時產生不良反應，增大臨床用藥風險。專利CN200810001189公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，采用甘露醇作為支撐劑，未能解決這一問題。專利CN201110119354采用乙二胺四乙酸二鈉預處理膠塞，并使用乙二胺四乙酸二鈉作為金屬離子絡合劑添加入處方，解決泮托拉唑制劑長期存放后不溶性微粒超標的問題。乙二胺四乙酸二鈉是一種優秀的金屬離子絡合劑，能夠在堿性條件下與大多數金屬離子絡合，從而保持制劑的穩定。但是，由于同時能夠跟鈣絡合，輸入人體后可能導致鈣流失，體內血鈣下降可能導致一系列的臨床問題。因此，泮托拉唑鈉制劑長時間存放的穩定性問題，迫切需要安全、有效的方法解決。

發明內容

本發明旨在提供一種穩定的泮托拉唑凍干制劑。

在本發明的第一方面，提供了一種注射用凍干組合物，所述組合物中含有泮托拉唑或其鹽或其單一光學異構體和D-葡萄糖醛酸鈉；所述泮托拉唑或其鹽或其單一光學異構體與D-葡萄糖醛酸鈉的重量比例為1:0.05－1.5；更佳地，所述泮托拉唑或其鹽或其單一光學異構體與D-葡萄糖醛酸鈉的重量比例為1:0.05－1。

在另一優選例中，所述組合物中還含有pH調節劑；更佳地，所述pH調節劑包括氫氧化鈉和鹽酸。

在另一優選例中，所述泮托拉唑的鹽選自泮托拉唑鈉、泮托拉唑鎂；所述泮托拉唑的單一光學異構體是（S）-泮托拉唑。

在本發明的第二方面，提供了一種如上所述的本發明提供的凍干組合物的制備方法，所述方法包括步驟：

（1）將注射用水和pH調節劑在5-25℃混合，使pH為9.5-10.5，得到溶液1；

（2）將D-葡萄糖醛酸鈉溶解于溶液1后加入泮托拉唑或其鹽或其單一光學異構體，得到溶液2；

（3）將pH調節劑和溶液2混合，使pH為9.5-10.5，得到溶液3；和

（4）將溶液3進行凍干得到如上所述的本發明提供的凍干組合物。

在另一優選例中，注射用水的用量是泮托拉唑或其鹽或其單一光學異構體質量的20-50倍。

在另一優選例中，步驟（1）中的pH調節劑為0.5-1mol/L的氫氧化鈉水溶液；步驟（3）中的pH調節劑為0.3-0.7mol/L氫氧化鈉水溶液或0.08-0.12mol/L鹽酸。

在本發明的第三方面，提供了一種如上所述的本發明提供的凍干組合物的用途，用于制備治療酸相關疾病或預防應激性潰瘍的藥物。

據此，本發明提供了一種泮托拉唑鈉制劑長時間存放的穩定性問題的解決方法。

具體實施方式

發明人在優化篩選泮托拉唑鈉凍干粉針處方時，意外的發現，葡萄糖醛酸鈉的加入，能夠使泮托拉唑鈉凍干粉針制劑保持長時間的穩定，不變色。葡萄糖醛酸是葡萄糖在人體內代謝產物，無毒副反應，安全性好，其本身高劑量時臨床作為保護肝臟的藥物使用。發明人偶然添加了葡萄糖醛酸鈉的泮托拉唑鈉處方，能夠保持良好的外觀，經長期穩定性考察，能夠起到理想的穩定作用，并且不存在導致體內血鈣下降的風險。這一作用可能與葡萄糖醛酸鈉在堿性條件下具有一定的金屬離子絡合能力有關。

正常注射劑pH=3－10為人體耐受的pH范圍，經試驗發現，加入葡萄糖醛酸鈉的泮托拉唑鈉凍干制劑，能夠在較低的pH值下保持穩定，從而避免了高pH值制劑帶來的血管刺激性風險,可將市售的泮托拉唑鈉制劑pH值上限從11.5降至10.5，具有更好的順應性。同時，由于不添加金屬離子絡合劑，無血鈣減低風險。出乎意料的是，葡萄糖醛酸鈉作為輔料加入，很好的改善了泮托拉唑鈉凍干制劑長期存放不溶性微粒不合格的問題。

如本文所用，“泮托拉唑”是指化合物5-二氟甲氧基-2-[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑。