[發明專利]9-羥甲基-10-咪蒽腙及其合成方法和應用

無效

• 申請號: 201310045376.X
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103086975A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 劉延成;陳振鋒;梁宏;王海璐
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D233/52
• 分類號: C07D233/52;A61K31/4168;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及9-羥甲基-10-咪蒽腙及其合成方法和應用。

背景技術

蒽環類抗癌藥物是一類比較重要的抗癌抗生素。如阿霉素(Doxorubicin)、依達比星(Idarubicin)、阿克拉霉素(Aclacinomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)和比生群(Bisantrene)等，可以抑制DNA或者RNA的合成，大多屬于周期非特異性抗癌藥物。這類化合物在臨床化療方面都得到了廣泛的應用，同時在CEF，AC和CAF等聯合化療方案中也占了很重要的地位。

蒽環類藥物的抗癌活性基于其蒽環母核：蒽環具有很好的平面結構，因此能夠有效的嵌插到DNA的堿基對之間與DNA的雙螺旋進行不可逆結合，并最終導致DNA鏈斷裂而引起腫瘤細胞死亡；此外，蒽環上的側鏈對蒽環類化合物的抗癌活性也有一定的影響。如比生群的側鏈為咪唑腙，在蒽環嵌插到DNA堿基對之間時，側鏈基團可以通過氫鍵和靜電作用進一步穩定這種結合。但目前還未見有有關9-羥甲基-10-咪蒽腙及其合成方法等相關報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種新的蒽環類抗癌藥物衍生物，即9-羥甲基-10-咪蒽腙，以及它的合成方法和應用。

本發明所述的9-羥甲基-10-咪蒽腙，其結構式如下式所示：

本發明所述的9-羥甲基-10-咪蒽腙的合成思路為：取9,10-蒽二甲醛和4,5-二氰咪唑-2-肼溴化氫，進行醛胺縮合反應，得到9-甲醛-10-咪蒽腙和9,10-雙縮合的副產物-比生群，然后經硅膠柱層析分離除去比生群，得到單一的目標中間產物，即9-甲醛-10-咪蒽腙；再將9-甲醛-10-咪蒽腙用硼氫化鈉（NaBH₄）還原，最后得到9-羥甲基-10-咪蒽腙，合成路線如下：

具體的合成方法為：稱取等物質的量的9,10-蒽二甲醛和4,5-二氰咪唑-2-肼溴化氫，混合溶于有機溶劑中，進行醛胺縮合反應，得到混合產物；混合產物經硅膠柱層析，用甲醇和選自二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一種組成的混合溶劑進行洗脫，洗脫液濃縮、干燥，得到目標中間體；取目標中間體與硼氫化鈉在醇類溶劑存在條件下進行還原反應，向反應液中加水，靜置、析出，分離出固體，即得到9-羥甲基-10-咪蒽腙。

更為具體的合成方法包括以下步驟：

1)稱取等物質的量的9,10-蒽二甲醛和4,5-二氰咪唑-2-肼溴化氫，混合溶于有機溶劑中，于70～150℃條件下回流反應至完全，反應液靜置、析出，得到混合產物；

2)混合產物經硅膠柱層析，用甲醇和選自二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯中的一種組成的混合溶劑進行洗脫，薄層層析跟蹤檢測，收集含目的成分的洗脫液，濃縮、干燥，得到目標中間體；

3)取目標中間體和硼氫化鈉分別溶于醇類溶劑中，于0～30℃條件下，將硼氫化鈉的醇溶液滴加于目標中間體的醇溶液中，攪拌反應至完全，向反應液中加水，靜置、析出，分離出固體，即得到9-羥甲基-10-咪蒽腙。

上述合成方法中，

步驟1)中，所述的有機溶劑為無水乙醇或無水甲醇，或者是無水乙醇與無水甲醇或正丁醇的組合。當有機溶劑的選擇為無水乙醇與無水甲醇或正丁醇的組合時，它們的配比可以是任意配比。所述有機溶劑的用量以能夠溶解9,10-蒽二甲醛和4,5-二氰咪唑-2-肼溴化氫為宜，通常情況下，0.01mol的蒽二醛和0.01mol4,5-二氰咪唑-2-肼溴化氫用50～200mL有機溶劑來溶解，優選用50～100mL的有機溶劑來溶解。

步驟1)中，回流反應的溫度優選為70～100℃。

步驟2)中，用于洗脫的混合溶劑中，甲醇與二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯的體積比為1：20～100，優選為1：30～70。

步驟3)中，硼氫化鈉的用量相對于目標中間體通常要過量，以便使目標中間體充分還原，優選地，目標中間體和硼氫化鈉的摩爾比為1：1.5～10。該步驟中，所述反應的溫度優選為0～15℃；所述的醇類溶劑為無水乙醇和/或無水甲醇，當醇類溶劑的選擇為無水乙醇和無水甲醇的組合時，它們的配比可以是任意配比；所述醇類溶劑的用量為能夠將產物B或硼氫化鈉溶解即可。本步驟中，所述水加入的目的是使目標產物9-羥甲基-10-咪蒽腙的析出，水的加入量通常不能低于反應所需的有機溶劑的量，一般為反應有機溶劑的2～5倍。