[發明專利]一種芳基萘型木脂素在治療丙型病毒性肝炎(HCV)中的應用

無效

• 申請號: 201310044760.8
• 申請日: 2013-02-05
• 公開（公告）號: CN103127159A
• 公開（公告）日: 2013-06-05
• 發明（設計）人: 藍鳴生;譚昌恒;馬健雄;陳路;宋志軍;朱大元
• 申請（專利權）人: 廣西壯族自治區藥用植物園
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P31/14;C07H17/04;C07H1/08
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技術領域

本發明涉及天然藥物化學領域。具體的，涉及一種芳基萘型木脂素在治療丙型病毒性肝炎(HCV)方面的應用。?

背景技術

廣西特色壯藥紅魚眼Phyllanthus?retIIculatus系大戟科葉下珠屬植物，在壯族醫藥中，紅魚眼常用于治療肝炎、風濕關節痛等癥。?

丙型肝炎(hepatitisC)最初被定義為輸血后非甲非乙型肝炎，1989年分離和確認其病原體為丙型肝炎病毒(HCV，hepatitisC?virus)，全球范圍內有17億人血清呈HCV陽性，其感染約占全球人口的3％，并有6種主要基因型的HCV，其基因組差別達到30％。我國HCV感染以II型為主，II、III混合感染也較多。HCV感染與肝臟病變密切相關，據估計約有75％的血清陽性個體會發展為慢性感染而轉變為肝硬化，一些病例還可能發展為肝癌，是造成慢性肝炎、肝硬化及肝臟細胞腫瘤的主要原因之一。目前的標準治療，包括PEG-IFN/RBV聯合用藥，只對過半的感染了丙型肝炎病毒(HCV)有效，且有明顯的副作用，多數感染了丙型肝炎病毒(HCV)的患者的治療效果不夠理想。因此，從傳統中藥、植物和真菌資源中尋找新的抗HCV藥物或先導化合物的研究具有較大的現實意義。?

本發明是發明人在對壯藥紅魚眼開展化學分離工作中發現了新型芳基萘型木脂素(I)，通過體外抗HCV實驗，證明該化合物具有抗HCV活性，可應用于丙型病毒性肝炎(HCV)的治療，在抗丙型肝炎新藥創制中有廣闊的發展前景，故提出本發明。?

發明內容

本發明化合物(I)可以從壯藥紅魚眼及同屬植物中提取分離制備。具體步驟如下：紅魚眼藥材自然陰干并適當粉碎后，用70％到100％含水低級醇類(甲醇、乙醇)，在靜態或動態下，室溫或加熱(包括浸漬、滲漉、回流、微波等)提取，提取溶劑用量為藥材的5～15倍，提取次數為1～3次，提取液過濾、減壓或常壓蒸餾回收醇溶劑到收集液醇含量低于10％后，繼續蒸發濃縮到無醇味(相對密度1.05～1.25/80℃)、加水0.2～5倍量，充分混懸，混懸液用石油醚充分萃取，至萃取液濃縮后用香草醛-硫酸乙醇試劑檢查無反應，改用乙酸乙酯充分萃取，至萃取液濃縮后用香草醛-硫酸乙醇試劑檢查無反應，再改用正丁醇充分萃取，至萃取液濃縮后用香草醛-硫酸乙醇試劑檢查無反應。正丁醇萃取部分除去有機溶劑，減壓或常壓蒸發濃縮至相對密度為1.1～1.50/80℃的浸膏，浸膏用適量甲醇溶解后，用適量硅膠(200～300目)拌樣，進行硅膠柱層析，用氯仿-甲醇溶劑系統(100∶1～1∶1)進行梯度洗脫，每1/6～1/8柱體積為一個餾分，用TLC檢測合并相同部分，再反復進行硅膠柱層析結合葡聚糖凝膠柱層析純化制得新型芳基萘型木脂素(I)。?

本發明所制備的新的芳基萘型木脂素(I)結構符合下述通式：?

其中：R₁可以是-H或-CH₃或-Glu或-Glu(6→1)Ara(f)；R₂可以是-H或-CH₃或-Ara(p)；R₃可以是-H或-CH₃。(注：-Glu為吡喃葡萄糖基，-Ara(f)為呋喃阿拉伯糖基，-Ara(p)為吡喃阿拉伯糖基)?

上述芳基萘型木脂素(I)優選下述化合物1：?

經結構鑒定化合物1命名為3′，4′-methylenedioxy-4-methoxy-5-α-L-arabinofuranosyloxy-7-β-D-glucopyranosyloxy-2，7′-cycloligna-7，7′-dien-9′，9-olide，作為一個新的芳基萘型木脂素糖苷命名為紅魚眼苷B。根據本發明人研究，上述化合物1在125μg/rnl～15625μg/rnl濃度區間內對HCV復制子RNA有明顯抑制效果(p＜0.01)，無細胞毒性藥物濃度區間為0～3125μg/rnl。?

附圖說明

圖1是化合物1的¹H-NMR譜?

圖2是化合物1的¹³C-NMR譜?

圖3是化合物1的HSQC譜?

圖4是化合物1的HMBC譜?

具體實施實例

化合物1的提取分離?