[發明專利]一種合成制備（S）-（3,4-二氟苯基）環氧己烷的方法

有效

• 申請號: 201310043982.8
• 申請日: 2013-02-04
• 公開（公告）號: CN103073525A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 楊運旭;王愛志
• 申請（專利權）人: 北京科技大學
• 主分類號: C07D303/08
• 分類號: C07D303/08;C07D301/24
• 代理公司: 北京金智普華知識產權代理有限公司 11401
• 代理人: 皋吉甫

技術領域：

本發明屬于藥物化學領域，特別涉及一種手性合成制備（S）-(3,4-二氟苯基)環氧乙烷中間體的方法。該手性中間體是替卡格雷合成時所需的關鍵手性原料。

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背景技術:

替卡格雷(ticagrelon)（如式1所示）是一種選擇性小分子抗凝血藥物。在于可逆性地作用于P2Y₁₂受體，對腺苷二磷酸（ADP)引起的血小板聚集有較強的抑制作用，并且口服后迅速起效，可明顯改善急性冠心病的癥狀。在構建替卡格雷的結構時，（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）環丙胺（如式2所示）是一種關鍵的手性中間體砌塊。該環丙胺砌塊的合成可使用（S）-3,4-二氟苯基環氧乙烷為手性起始原料。??

?式（1）

????式（2）

?已有文獻【1】報道，經過（S）-3,4二-氟苯基環氧乙烷中間體，合成了（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）環丙胺（Jean-Paul?D;?Koen?P?Marc?R.?WO?2008018822,?2008-02-

14及Masaru?M.;?Tadashi?M;?Kentaro?T;??et?al?.WO?2008018823,?2008-02-14及Singh?A?K；Rao?M?N;?Simpson?J?H;?et?al，Org.?Process?Res?.?Dev?.?2002,?6,?618-620.?及Zhang?H?;?Liu?;?zhang?L?.Y;?et?al?.Bioorg?.?Med.?Chem.?Lett.,?2012,?22,?3598-

3602.）。這些報道路線方法的核心是以潛手性酮前體為原料，在手性誘導劑存在下經潛手性酮前體的還原，生成手性醇衍生物，再成環生成手性環氧化物。生成的手性環氧化物，經Wadsworth-Emmons環丙烷化，生成手性環丙烷胺衍生物，即（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）環丙胺。這些方法路線簡短，構建手性中心時更直接，手性物質的光學純度更高。其路線方法如見附圖1。

但是，上述文獻在合成（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇時，仍需使用BH₃-Me₂S還原劑，而且(S)-二苯基脯胺醇價格也較貴重。所以，尋求簡便的、反應條件溫和、成本低廉的手性環氧化合物制備方法有十分重要的意義。

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發明內容：

????本發明的目的在于提出一種（S）-3,4-二氟苯基環氧乙烷的合成新方法，以便以其為手性原料，可以在簡便、反應條件溫和、成本低廉的條件下合成替卡格雷關鍵的手性中間體砌塊（1R,2S)-2-（3,4-二氟苯基）環丙胺。

本發明提出的（S）-3,4二氟苯基環氧乙烷的合成方法路線見附圖2。

一種合成制備（S）-3,4-氟苯基環氧己烷的方法，其特征在于，合成步驟如下：

（1）在甲磺酰胺存在下，以t-BuOH/H₂O為溶劑，AD-mix-α為氧化劑，對3,4-二氟苯乙烯進行Sharpless的AD反應，生成（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇；

（2）將（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇“一鍋法”和原乙酸三乙酯混合，一定溫度下反應縮合后，得環狀縮合物中間體；

（3）將該環狀狀縮合物中間體和溴試劑混合，反應，完成后加入水，分出有機層，經處理得溴代物中間體；

（4）步驟（3）所得溴化物中間體在有機溶劑中，在無水碳酸鉀存在下加熱反應，即得（S）-（3,4-二氟苯基）環氧乙烷。

進一步的，所述步驟（2）中，是將（S）-（3,4-二氟苯基）乙二醇首先和原乙酸三乙酯混合，10℃--100℃下反應，反應縮合后，蒸除過量的原乙酸三乙酯，得環狀縮合物中間體。

進一步的，所述步驟（3）反應溫度為10℃--100℃。

進一步的，所述步驟（3）溴試劑為乙酰溴或三甲基溴硅烷。

進一步的，所述步驟（4）中，所用的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈極性溶劑。

本發明的優點在于：反應步驟短，反應條件溫和，所得產物光學純度高。

附圖說明