[發(fā)明專利]CRTH2 拮抗劑的微粒

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310043407.8
• 申請(qǐng)日: 2008-06-18
• 公開（公告）號(hào): CN103172572A
• 公開（公告）日: 2013-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 泰·緯·利;慧音·李
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 艾克提麥斯醫(yī)藥品有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/48
• 分類號(hào): C07D239/48;A61K31/505;A61P29/00;A61P11/06;A61P11/02;A61P11/00;A61P37/08;A61P1/04;A61P1/00;A61P37/02;A61P19/04;A61P25/00;A61P17/06
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;鄭霞

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年06月18日、申請(qǐng)?zhí)枮?00880103239.4、名稱為“CRTH2拮抗劑的微粒”的發(fā)明申請(qǐng)的分案。?

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了無定形或晶體形式的{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒，及其制備方法和藥物組合物。本發(fā)明還提供了將其用于治療、預(yù)防或改善CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病的一種或多種癥狀的方法。?

背景技術(shù)

CRTH2是在Th2細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白-偶聯(lián)的化學(xué)吸引劑受體(Nagata等人,J.Immunol.1999,162,1278-1286;Hirai等人,J.Exp.Med.2001,193,255-261)。由肥大細(xì)胞生成的主要炎癥介質(zhì)前列腺素D₂(PGD₂)是CRTH2的天然配體。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由PGD₂誘導(dǎo)的CRTH2激活會(huì)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞的遷移和激活，這表明CRTH2可能在過敏性疾病中具有促炎作用(Hirai等人,J.Exp.Med.2001,193,255-261;Gervais等人,J.Allergy?Clin.Immunol.2001,108,982-988)。還發(fā)現(xiàn)，在特應(yīng)性皮炎患者中表達(dá)CRTH2的循環(huán)T細(xì)胞出現(xiàn)增加，CRTH2與該疾病的嚴(yán)重性具有關(guān)聯(lián)(Cosmi等人,Eur.J.Immunol.2000,30,2972-2979;Iwazaki等人,J.Investigative?Dermatology2002,119,609-616)。PGD₂在引發(fā)和維持過敏性炎癥中的作用在小鼠哮喘模型中得到了進(jìn)一步的證明，該模型顯示通過PGD₂合成酶在體內(nèi)過量生成PGD₂可加劇氣道炎癥(Fujitani等人,J.Immunol.2002,168,443-449)。因此，CRTH2拮抗劑在CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病(如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、支氣管收縮、特應(yīng)性皮炎或全身性炎性疾病)的治療中具有潛在用途。?

發(fā)明簡(jiǎn)述?

本發(fā)明提供了呈無定形形式或者I型或II型結(jié)晶形式的具有式I的{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟-甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒：?

該式I化合物被鑒定為CRTH2拮抗劑(WO2004/0022218)。?

在一實(shí)施方式中，所述{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒為I型，其具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜，或者基本如圖2所示的差示掃描量熱法熱譜圖。?

在另一實(shí)施方式中，所述{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒為II型，其具有基本如圖6所示的X-射線粉末衍射圖譜。?

在另一實(shí)施方式中，所述{4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒為無定形的。?

此外還提供了藥物組合物，其包含呈無定形形式、I型或II型結(jié)晶形式的4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒或其混合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。?

進(jìn)一步提供了治療、預(yù)防或改善CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病的一種或多種癥狀的方法，其包括施用呈無定形形式、I型或II型結(jié)晶形式的4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒或其混合物。?

此外，還提供了制備呈無定形形式或者I型或II型結(jié)晶形式的4,6-雙(二甲氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒的方法。?

附圖說明

圖1顯示了I型晶體形式的{4,6-雙(二甲基-氨基)-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)芐基)嘧啶-5-基}乙酸的微粒的X-射線粉末(XRP)衍射圖。?

圖2顯示了I型所述式I的酸的微粒的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。?

圖3顯示了I型所述式I的酸的微粒的熱解重量(TG)熱譜圖。?

圖4顯示了I型所述式I的酸的微粒在2,500(A)、5,000(B)和10,000(C)的放大倍數(shù)下的掃描電子顯微(SEM)照片。?