[發明專利]一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷的方法

無效

• 申請號: 201310043090.8
• 申請日: 2013-02-04
• 公開（公告）號: CN103965196A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: 熊志剛;姜秀召;黃魯寧;張席妮
• 申請（專利權）人: 上海科勝藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C217/52;C07C213/00;C07D239/47
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技術領域

本發明涉及一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-（硫丙基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羥基乙氧基）環戊烷-1,2-二醇及其中間體的方法。

技術背景

替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是一種環戊三唑吡啶類小分子抗凝血藥物，由阿斯利康公司研發，能夠可逆地作用于ADP受體亞型P2Y12，對血小板凝聚具有明顯的抑制作用。

有幾篇專利已經報道了替卡格雷的制備。專利WO2000034283發明了該化合物的制備方法，但是路線迂回，所用部分試劑昂貴，整體成本較高。專利WO2010030224 報道了改進制備方法，WO2001092263、CN102311437 及WO2012086556發明了該化合物的一種新的制備工藝。然而，到目前為止，該化合物的合成途徑還比較有限。

發明內容

本發明旨在發明一種簡便經濟的方法制備替卡格雷，提出了一種新的合成方法，所需原料及試劑價格相對便宜，操作簡單，成本低廉，操作簡捷安全，收率良好，同時環境污染小，有很好的經濟效應，適宜工業生產。

該方法主要概括如下：

其具體操作步驟為：

首先，選擇式IX化合物為起始原料，

通過使其與式X化合物

在適當的堿作用下反應制備式VIII化合物：

其中R₁為胺基的保護基團選自三苯甲基（Trityl）、芐基（Bn）、4-甲氧基芐基（PMB）、4-甲基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基（DMB）、芐氧羰基（Cbz）、4-甲氧基芐氧羰基及4-甲基芐氧羰基；R₂、R₃單獨取自氫、C1-8烷基或R₂、R₃和它們相連接的氧原子共同形成含C1-8任意取代的5-10元雜環；R₄取自C1-8烷基；X為離去基團，取自鹵素、酰氧基（R₇C(O)O，其中R₇取自C1-6烷基、三氟甲基和芳香基）和磺酰氧基（R₈S(O₂)O，其中R₈取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基）。

適當的堿選自金屬強堿如堿金屬的氫化物或堿金屬的烷基化物，其中堿金屬的氫化物優選NaH、LiH或KH，堿金屬的烷基化物優選丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰（LiHMDS）、六甲基二硅基胺基鈉（NaHMDS）或六甲基二硅基胺基鉀（KHMDS）。

反應優選在二甲基甲酰胺、C2-8脂肪醚類如四氫呋喃、1，4-二氧六環、二乙醚及甲基叔丁基醚中進行；使用醚類溶劑時可添加相轉移催化劑；所用催化劑選自季銨鹽相轉移催化劑如四丁基溴化銨（TBAB）、四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨，優選四丁基溴化銨；

通過使式VIII化合物經適當的還原劑在酸性添加劑作用下還原制備式VII化合物：

適當的還原劑選自四氫鋁鋰、硼烷、堿金屬的硼氫化物或硼氫化物與酸還原體系，硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀，其中酸選自質子酸或路易斯酸，優選為硫酸、三氟乙酸、三氟化硼及其絡合物、氯化鋰、氯化鈣、氯化鋅、氯化鋁等；反應選自在C1-8脂肪醇或C2-8脂肪醚以及兩者的混合溶劑中反應，優選在甲醇、乙醇、異丙醇醇類溶劑中反應。

通過使VII化合物在酸性條件下脫除保護基團制備式VI化合物，

酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸；反應溶劑選自水、C1-8脂肪醇或C2-8脂肪醚及它們的混合溶劑，優選在甲醇或乙醇或異丙醇與水的混合溶液中進行。

本發明提供式V化合物及其制備方法，

該方法包括使式VI化合物在適當的條件下進行氫化反應脫除氨基保護基團。其中，適當的條件包括在金屬（Pd或者Pt或者Ni）/碳（或氯化鋰、硫酸鋇、碳酸鈣）催化下進行常壓至高壓（1-8 MPa）氫化；所選用的溶劑包括C1-8脂肪醇類如甲醇、乙醇和異丙醇。

本發明提供式IV化合物及其制備方法，

該方法包括使式V化合物與式XI化合物，