[發明專利]一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷的方法無效

申請號：	201310043090.8	申請日：	2013-02-04
公開（公告）號：	CN103965196A	公開（公告）日：	2014-08-06
發明（設計）人：	熊志剛;姜秀召;黃魯寧;張席妮	申請（專利權）人：	上?？苿偎幬镅邪l有限公司
主分類號：	C07D487/04	分類號：	C07D487/04;C07C217/52;C07C213/00;C07D239/47
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搜索關鍵詞：	一種制備血小板凝集藥物替卡格雷方法
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【權利要求書】：

1.一種制備式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-（丙巰基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羥基乙氧基）環戊烷-1,2-二醇化合物的方法，其特征在于包含以下步驟：

通過使式V化合物與式XI化合物在堿作用下反應制備式IV化合物；

通過使式IV化合物還原制備式III化合物；

式III化合物與堿金屬的亞硝酸鹽環合反應制備式II化合物；

式II化合物與式XII化合物或其鹽在堿作用下反應制備替卡格雷即式I化合物；

反應式如下：

其中Y為離去基團，取自鹵素、R₇C(O)O酰氧基及R₈S(O₂)O磺酰氧基，其中R₇取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R₈取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

2.一種式V的化合物及一種通式VI的化合物：

其中Y為離去基團，取自鹵素、R₅C(O)O酰氧基及R₆S(O₂)O磺酰氧基，其中R₅取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R₆取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟1）或步驟4）所述的堿選自叔胺有機堿或無機堿，叔胺優選R₉、R₁₀ 、R₁₁獨立選自C_1-6烷基的R₉R₁₀ R₁₁N叔胺或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷或1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，進一步優選三乙胺、二異丙基乙基胺；無機堿優選碳酸鉀或碳酸鈉；反應選自在C2-8醚或C1-8醇或C2-8醚和C1-8醇的混合物中進行，C2-8醚選自四氫呋喃、二氧六環、二乙醚、甲基叔丁基醚，C1-8醇選自甲醇、乙醇、異丙醇醇類溶劑中反應，優選在四氫呋喃和甲醇反應；反應溫度選自0-80℃，優選20-40℃。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟2）中還原劑選自鐵粉、鋅粉或二氯化錫，酸選自醋酸、鹽酸、硫酸或相應的銨鹽，或者選自金屬催化優選Pd、Pt負載在碳或氯化鋰或硫酸鋇或碳酸鈣氫氣還原；溶劑選自水或C1-8脂肪醇，C1-8脂肪醇優選為甲醇、乙醇、異丙醇。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟3）中堿金屬的亞硝酸鹽選自亞硝酸鋰、亞硝酸鈉、亞硝酸鉀及亞硝酸銨；環合反應選自醋酸或鹽酸在甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或醚溶劑，在-15-0℃溫度下進行反應，醚優選四氫呋喃、二氧六環。

6.一種制備權利要求1中所述式V化合物的方法，其特征在于包含以下步驟：

通過式IX化合物與式X化合物在堿作用下于制備式VIII化合物；

通過使式VIII化合物經還原劑在酸作用下還原制備式VII化合物；

通過使VII化合物在酸性條件下脫除保護基團制備式VI化合物；

通過使式VI化合物脫除氨基的保護基團制備式V化合物；

其中R₁為胺基的保護基團選自三苯甲基、芐基、4-甲氧基芐基、4-甲基芐基、4-硝基芐基、2，4-二甲氧基芐基、芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基及4-甲基芐氧羰基；Y為離去基團，取自鹵素、R₇C(O)O酰氧基及R₈S(O₂)O磺酰氧基，其中R₇取自C1-6烷基、三氟甲基或芳香基，R₈取自C1-6烷基、C1-6氟烷基和芳香基；R₂、R₃單獨取自氫、C1-8烷基或R₂、R₃和它們相連接的氧原子共同形成含C1-8任意取代的5-10元雜環；R₄取自C1-8烷基；X為離去基團，取自鹵素、酰氧基或磺酰氧基。