[發明專利]一種普瑞巴林的制備方法

有效

• 申請號: 201310042719.7
• 申請日: 2013-02-04
• 公開（公告）號: CN103073443A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 陳芬兒;楊鴻均;熊方均;李杰
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07C229/08
• 分類號: C07C229/08;C07C227/20
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種普瑞巴林的制備方法。

背景技術

普瑞巴林(Pregabalin,1),?化學名稱為(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由Pfizer公司開發的新型?γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑。2004?年7月首次經歐盟批準用于治療成年患者的部分癲癇發作，商品名為Lyrica。2005年6月經美國食品與藥品管理局(FDA)批準在美國上市,?2006年3月增加適應癥，治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障礙，2009年又獲準治療脊髓損傷、外傷、多發性硬化癥、糖尿病性神經疼痛和帶狀皰疹神經疼痛，使其臨床應用得到進一步擴展。

外消旋的異丁基-GABA的抗驚厥作用主要歸因于(S)-對映異構體的普瑞巴林(Bioorg.?Med.?Chem.?Lett.,?1994,?4,?823-826)。因此，普瑞巴林的商業應用要求有效的的方法來制備具有高對映異構體過量的(S)-GABA。

典型的方法是合成外消旋混合物，然后對其拆分為R-和S-對映體。現有技術中已知不同的方法，如：“丙二酸鹽”合成(US?5840956)或“霍夫曼重排”合成(US?5616793)。采用拆分消旋體的的傳統方法來獲得(S)-普瑞巴林，這需要手性試劑制備鹽，以分離和純化得到目標物(S)-普瑞巴林，雖然拆分試劑可以回收循環使用，但是這需要額外的處理成本，而且產生了副產物(R)-普瑞巴林。因此，該方法的普瑞巴林的產率最高為50%。

US?6359169,?US?6028214?等采用手性輔助劑(4R,?5R)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮，通過立體選擇性的方法合成(S)-普瑞巴林。但是這些方法難于大規模生產，因為使用難于處理的昂貴試劑和特殊的低溫設備以達到期望的操作溫度。

Mark?J.?Bruk(J.?Org.?Chem.?2003,?68,?5731-5734)等報道了采用不對稱合成方法制備(S)-普瑞巴林。先采用手性配體?[(R,R)-(Me-DuPHOS)Rh(COD)]BF4對中間體化合物3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯進行不對稱氫化，再經過一系列反應得到具有光學活性的(S)-普瑞巴林。該方法所選用的催化劑價格昂貴，穩定性差，從而提高了(S)-普瑞巴林的合成成本。WO2008009897A1采用奎寧不對稱催化方法制備(S)-普瑞巴林，但其對映選擇性較低，仍需通過拆分方法獲得高光學純度的中間體及(S)-普瑞巴林。

發明內容

本發明的目的在于提供一種對映選擇性好、收率高、成本低、反應環境好的普瑞巴林的制備方法。

本發明所提供的普瑞巴林的制備方法，是在有機胺的催化下，3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機溶劑中進行不對稱開環反應，制得化合物；在有機胺催化下，化合物與疊氮磷酸二苯酯發生Curtius重排反應,再經一鍋法與醇發生加成反應制得化合物；在堿催化下，化合物有機溶劑和水的混合溶劑發生水解制得化合物；在鈀碳催化下，化合物在有機溶劑中氫化制得普瑞巴林。合成路線如圖1所示。

其具體步驟如下：

(1)在有機胺的催化下，3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機溶劑中進行不對稱開環反應，制得(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；

(2)在堿催化下，(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸與疊氮試劑在有機溶劑中發生Curtius重排反應,然后經一鍋法與醇通過有機溶劑發生加成反應，制得(S)-S-苯基?3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；

(3)在堿催化下，(S)-S-苯基?3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有機溶劑和雙氧水混合溶液中，經水解制得(S)-S-苯基?3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；

(4)在鈀碳催化劑催化下，(S)-S-苯基?3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有機溶劑中進行氫化反應制得普瑞巴林。

在步驟（1）中，3-異丁基戊二酸酐采用有機胺催化甲醇進行不對稱開環反應，所述有機胺為右胺衍生物A、B、C或D中的一種；所述右胺衍生物A、B、C、D結構如下：

；

有機胺與3-異丁基戊二酸酐的摩爾比為0.1:1.0~1.0:1.0；

所述有機溶劑可以是甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚或苯甲醚中的一種，或其中幾種的混合；其組成比例沒有特別規定；

反應溫度為-40℃~40?℃；