[發明專利]一種普瑞巴林的制備方法

有效

• 申請號: 201310042719.7
• 申請日: 2013-02-04
• 公開（公告）號: CN103073443A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 陳芬兒;楊鴻均;熊方均;李杰
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07C229/08
• 分類號: C07C229/08;C07C227/20
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

1.一種普瑞巴林的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)在有機胺的催化下，3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機溶劑中進行不對稱開環反應，制得(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；

(2)在堿催化下，(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸與疊氮試劑在有機溶劑中發生Curtius重排反應,然后經一鍋法與醇通過有機溶劑發生加成反，應制得(S)-S-苯基?3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；

(3)在堿催化下，(S)-S-苯基?3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有機溶劑和雙氧水混合溶液中，經水解制得(S)-S-苯基?3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；

(4)在鈀碳催化劑催化下，(S)-S-苯基?3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有機溶劑中進行氫化反應，制得普瑞巴林。

2.如權利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于步驟（1）中，所述有機胺為右胺衍生物A、B、C或D中的一種；所述右胺衍生物A、B、C、D結構如下：

；

所述有機溶劑是甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚或苯甲醚中的一種，或其中幾種的混合；

反應溫度為-40℃~40℃。

3.如權利要求2所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于步驟（1）中，所述有機胺與3-異丁基戊二酸酐的摩爾比為0.1:1.0~1.0:1.0。

4.如權利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于步驟（2）中，所述疊氮試劑為疊氮磷酸二苯酯、疊氮磷酸二甲酯或疊氮磷酸二乙酯；

所述堿為三乙胺、三丁胺或碳酸鈉；

所述有機溶劑是甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或四氫呋喃中的一種，或其中幾種混合；

反應溫度為60~150?℃。

5.如權利要求4所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于所述疊氮試劑與(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸的摩爾比為：1:1~3:1。

6.如權利要求4所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于所述堿與(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸的摩爾比為：1:1~3:1。

7.如權利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于步驟（3）中，所述堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫的水溶液；

所述機溶劑是甲醇、乙醇、四氫呋喃或二氧六環中的一種，或其中幾種混合；?

反應溫度為0~60?℃。

8.如權利要求7所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于所述堿與(S)-S-苯基?3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯的摩爾比為1:1~5:1。

9.如權利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于所述雙氧水濃度為20%-70%。

10.如權利要求1所述的普瑞巴林的制備方法，其特征在于步驟（4）中，所述鈀碳含鈀量為5%~10%；所述有機溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃,反應溫度為0~60?℃；反應壓力為1~5?MPa。