[發(fā)明專利]苯并咪唑衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310042669.2
• 申請日: 2013-02-04
• 公開（公告）號: CN103709154A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葛建;馬建義;項(xiàng)光亞;王瑋;王朝東
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢啟瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10;C07D403/14;C07D493/04;C07D498/18;A61K31/4245;A61K31/497;A61K31/501;A61P9/12;A61P9/06;A61P9/00
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務(wù)所 42001
• 代理人: 余曉雪;王敏鋒

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類苯并咪唑衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

高血壓（Hypertension）是最常見的心血管疾病，也是導(dǎo)致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動(dòng)脈瘤的發(fā)病率和病死率升高的主要危險(xiǎn)因素。抗高血壓藥物在高血壓疾病的治療與防治中起著關(guān)鍵作用。隨著對高血壓發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，許多具有較佳療效的抗高血壓藥物，比如利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI，普利類）、血管緊張素II?AT1受體阻斷劑(ABR，沙坦類)，不斷發(fā)現(xiàn)并成功應(yīng)用于臨床。經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐，確證AT1受體阻斷劑沙坦類藥物由于其降血壓平穩(wěn)、療效佳、作用時(shí)間長、患者耐受性好，尤其在預(yù)防卒中、延緩糖尿病和非糖尿病腎病的腎功能不全、改善左心室肥厚、對靶器官的保護(hù)作用等方面具有較多優(yōu)勢，且不影響緩激肽降解和前列腺素合成，從而不引起干咳和血管神經(jīng)性水腫，現(xiàn)已成為全球抗高血壓藥物市場的主流品種。雖然沙坦類抗高血壓藥物具有諸多優(yōu)勢，其降血壓有效率大約為50-60％左右，且具有一定程度的不良反應(yīng)。因此，開發(fā)降壓效果更強(qiáng)、不良反應(yīng)更少，同時(shí)對其他疾病如糖尿病具有理想療效，并對靶器官有較佳保護(hù)作用的小劑量長效降壓藥已成為一個(gè)熱門的研究方向。

一氧化氮作為信使物質(zhì)和效應(yīng)分子在哺乳動(dòng)物體內(nèi)具有極其重要的生理功能，包括控制血管張力、神經(jīng)傳導(dǎo)、激素分泌、炎癥及免疫反應(yīng)等，此外對調(diào)節(jié)血管舒張功能、細(xì)胞粘附至血管內(nèi)皮及血小板聚集、血管平滑肌細(xì)胞增殖以及保護(hù)缺血再灌注損傷等也有重要作用。ACE抑制劑具有良好降壓和靶器官保護(hù)作用。通過抑制ACE活性，一方面抑制了血管緊張素II的生成而起作用；另一方面抑制了緩激肽等內(nèi)源性活性肽的水解，導(dǎo)致體內(nèi)緩激肽濃度的增高，從而通過激活β₂受體而增強(qiáng)eNOS活性。促進(jìn)內(nèi)皮超極化因子及NO釋放，進(jìn)而發(fā)揮NO介導(dǎo)的舒張血管及抑制血小板聚集等作用。

沙坦類AT1受體拮抗劑是一類選擇性地與AT1受體結(jié)合，阻斷AngII作用，從而導(dǎo)致血壓下降的新型抗高血壓藥物。然而，與ACE抑制劑相比，AT1受體阻斷劑缺乏NO介導(dǎo)的調(diào)節(jié)功能，因此開發(fā)NO供體型AT1受體阻斷劑，實(shí)現(xiàn)AT1受體阻斷和體內(nèi)NO功能增強(qiáng)的雙重功效，可對高血壓具有更加有效的治療效果，同時(shí)對其他心血管疾病的治療具有潛在價(jià)值。

川芎嗪（Ligustrazine，Lig）是傘形科植物川芎和姜科植物溫莪術(shù)根莖及大戟科植物通風(fēng)麻風(fēng)樹莖中的主要化學(xué)成分之一。藥理研究證明，川芎嗪具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管、增加動(dòng)脈血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，對心血管疾病有顯著療效。臨床上廣泛用于腦卒中、哮喘、肺氣腫、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征等疾病治療。其作用機(jī)制主要有清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化、保護(hù)冠脈內(nèi)皮、促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝、抗纖維化、調(diào)控凋亡相關(guān)基因c-fos和bc1-2的表達(dá)、抗自由基損傷、影響細(xì)胞因子、鈣拮抗作用、抗心肌缺氧-復(fù)氧損傷、抗血管緊張素II致心肌肥大（阻斷AT1受體）、擴(kuò)張血管、抗血小板聚集和血栓形成等。開發(fā)川芎嗪類AT1受體阻斷劑，既可有效增強(qiáng)AT1受體阻斷劑抗高血壓療效，亦可達(dá)到對肝腎的有效保護(hù)作用，同時(shí)對其他心血管疾病亦具有潛在的治療意義，現(xiàn)有技術(shù)中尚未見有相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供了一系列苯并咪唑衍類生物，包括川芎嗪和NO供體類衍生物，該類化合物在體內(nèi)迅速釋放出川芎嗪或NO，從而與阿齊沙坦發(fā)生有效的協(xié)同作用，增強(qiáng)抗高血壓療效，減少不良反應(yīng)，對患者肝腎具有較理想的保護(hù)作用。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

通式I所示的苯并咪唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。

其特征在于，通式I中R代表或者其中，a=0、1、2、3、4、5或6；

進(jìn)一步，R₁代表C₂-C₈烷基、C₂-C₈烯烴基、C₂-C₈炔烴基、(CH₂)_nO(CH₂)_m、苯基、取代苯基、芳雜環(huán)或取代芳雜環(huán)，其中，b、c=0、1、2、3、4、5或6；n、m=1、2、3、4、5或6；